184763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n-(tetrazol-5-il)-prosztaglandin-karboxamidok előállítására
1 184 763 2 prosztaglandinok erőteljes hörgőtágító hatást és csökkent méh-simaizom-összehúzó, vérnyomáscsökkentő, fekélyellenes és hasmenést előidéző hatást mutatnak. Hasonlóképpen azok az IC általános képletű prosztaglandinok, ahol R és Z metilcsoportot jelent, jelentős hatást gyakorolnak a méh simaizomzatára, míg vérnyomáscsökkentő, hasmenést okozó hörgőtágító hatásuk csekély. A találmány szerinti prosztaglandinok számos gyógyszerkészítményben használhatók, amelyek hatóanyagként a prosztaglandint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazzák. E gyógyszerek a természetes prosztaglandinokhoz hasonlóan sokféle módon, mint intravénásán, orálisan vagy helyileg alkalmazhatók, beleértve például az aerosolos, hüvelyen belüli, magzatburkon belüli és kívüli, vagy orrban való alkalmazását. A találmány szerinti prosztaglandinok adott osztályának szelektív aktivitása és a készítmények tervezett felhasználása nyilvánvalóan meghatározza az alkalmazás módját. Például az IB általános képletű prosztaglandinok alkalmazásának megfelelő útja az intravénás, orális, hüvelyen belüli és magzatburkon belüli és kívüli alkalmazását, míg az IC általános képletű, bronchustágító prosztaglandinokat előnyösen aerosolként, intranazálisan, orálisan és intravénásán alkalmazzuk. Az I általános képletű prosztaglandinok gyógyszerészeti feldolgozásához és szilárd keverékeinek előállításához a savas tetrazolil-csoport gyógyszerészetileg elfogadható sóit farmakológiailag elfogadható fém-kationokkal, amin-kationokkal vagy kvatemer ammónium-kationokkal állíthatjuk elő. Különösen előnyös fém-kationok az alkálifémekből, például lítiumból, nátriumból és káliumból, és alkáliföldfémekből, például magnéziumból, kalciumból származók, bár más fémek is beletartoznak a találmány köbébe. Farmakológilag elfogadható amin-kationok a primer, szekunder vagy tercier aminokból származók. Alkalmas amin például a metil-amin, dimetil-amin, trietil-amin, etil-amin, benzil-amin, alfa-fenil-etil-amin és beta-feniletil-amin, valamint heterociklusos aminok, például piperidin, morfolin, pirrolidin és piperazin, továbbá vízoldhatóságot fokozó vagy hidrofil csoportok, például mono-, di- és trietanol-amin, etil-dietanol-amin, galaktamin, N- metilglukózamin, efedrin, fenil-efrin, epinefrin és prokain. Alkalmas, farmakológiailag elfogadható kvatemer ammónium-kation például a tetrametil-ammónium-, tetraetil-ammónium-, benzil-trimetil-ammónium- és fenil-trietil-ammónium-kation. A találmány szerinti prosztaglandinok számos gyógyszerkészítményben használhatók, melyek a vegyületet vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazzák, és a fentiek szerint többféle úton alkalmazhatók. Bár az aktuális dózis, összetétel és alkalmazási mód függ a beteg egyéni állapotától és a kezelőorvos hozzáértésétől, a találmány szerinti prosztaglandinokra az alábbiakban közölt irányvonalak az IA általános képletű vegyületek fekélyellenes szerként, az IB általános képletű vegyületek fogamzásgátló szerként és az IC általános képletű vegyületek — hörgőtágító szerként való alkalmazását írják elő. Az IA általános képletű vegyületek fekélyellenes szerekként használhatók. A gyomor-béltraktus fekélyeinek kezelésére e szereket orálisan alkalmazzuk, dózisonként 0,001—0,10 mg/kg prosztaglandint tartalmazó vizes 4 szuszpenziók, etanolos oldatok vagy előnyösen kapszulák vagy tabletták formájában, legfeljebb napi 12 dózist alkalmazva. Abortusz előidézése céljából az IB általános képletű vegyületeket orálisan alkalmazzuk dózisonként 0,05—5 mg prosztaglandint tartalmazó, megfelelő összetételű tabletták, vizes szuszpenziók vagy alkoholos oldatok alakjában, napi 1—7 dózist alkalmazva. Hüvelyben való alkalmazáshoz megfelelő készítményt lehet dózisonként 0,1—10 mg prosztaglandint tartalmazó laktóz-tabletta vagy impregnált tampon, 1—7 dózis alkalmazása mellett. Magzatburkon belüli alkalmazáshoz megfelelő készítmény lehet a dózisonként 0,05—5 mg prosztaglandint tartalmazó vizes oldat, 1—7 dózis alkalmazásával. Magzatburkon kívüli alkalmazáshoz megfelelő készítmény lehet a dózisonként 0,01—1 mg prosztaglandint tartalmazó vizes oldat, 1—5 dózist alkalmazva. Az IB általános képletű prosztaglandinokat abortusz előidézése céljából intravénás infúzió formájában is adagolhatjuk 0,05—50 //g prosztaglandin/perc ütemben, mintegy 1—24 órán át. Az IB általános képletű prosztaglandinok szülés megindítására is használhatók. Erre a célra a prosztaglandinok etanol/konyhasós oldatát intravénás infúzió formájában körülbelül 0,1—10 /íg/kg/perc ütemben adagoljuk mintegy 1—24 órán át. Az IB általános képletű prosztaglandinok egy másik felhasználási területe a fogamzásgátlás. Erre a célra dózisonként 0,1—10 mg prosztaglandint tartalmazó tablettát alkalmazunk intravaginálisan vagy orálisan, a menstruáció várt napján vagy az utána következő napon 1—7 dózist alkalmazva. Sertések, birkák, tehenek vagy lovak ösztiusz-ciklusának szinkronizálására 0,3—30 mg/dózis prosztaglandinoldatot vagy -szuszpenziót alkalmazunk szubkután vagy intramuszkulárisan, 1—4 napon keresztül. Az IC általános képletű prosztaglandinok hörgőtágító szerként és az orrüreg tágasságának vagy átjárhatóságának fokozására használhatók. Ilyen kezeléshez megfelelő adagolási forma a prosztaglandin vizes etanolos vagy te rc-butanolos oldata vagy szuszpenziója aerosol alakjában, melyhez vívőgázként valamely közömbös gázt használunk. Az ilyen készítmény dózisonként 5—500 /xg prosztaglandint tartalmaz. A fenti, vagy az egyéb számos lehetséges dózisformák bármelyikének előállításához különböző inaktív töltőanyagokat, kötőanyagokat vagy hordozókat használhatunk. Ilyen anyagok közé tartozik például a víz, etanol, zselatinok, tejcukor, keményítők, magnézium-sztearát, tclkum, növényi olajok, benzil-alkoholok, mézgák, polia’kilénglikolok, vazelin, koleszterin és gyógyszerekhez használatos más ismert hordozóanyagok. Szükség esetén e gyógyszerkészítmények segédanyagokat, mint tartósító-, nedvesítő-, stabilizálószereket, vagy más gyógyászati anyagokat, mint antibiotikumokat tartalmazhatnak. A következő példák bemutatják a találmányt és kivitelezésének módját. Az IR (infravörös) spektrumok adatait ,. Perkin-Elmer Grating Infrared Spectrometer” segítségével vettük fel és mikronokban fejezzük ki. Az NMR (mágneses magrezonancia) spektrum-adatokhoz „Varian HA-60” spektrométert használva jutottunk és delta ppmben adjuk meg. Az olvadáspontoknál nem alkalmaztunk korrekciót, mértékegységük °C. A TCL (vékonyréteg-kromatográfia) elemzéseket szilikagélen végeztük és Rf-értékekként regisztráljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
