184763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n-(tetrazol-5-il)-prosztaglandin-karboxamidok előállítására
1 184 763 2 Általában a példákban leírt reakciók hőmérsékletei — egyéb meghatározás híján — környezeti vagy szobahőmérsékletet jelentenek, amely 15—30 °C között változik. A példákban leírt reakciók időszükségletét — egyéb g megjelölés híján — TLC-vel ellenőrizve határozzuk meg. A szokásos TLC-rendszer üveglapokra felvitt szilikagél (E. Merck — Silica Gel plates, E. Merck, Darmstadt, Német Szövetségei Köztársaság) benzol/éter vagy metanol/kloroform oldószerrel és vanillin/etanol vagy jódgőz •) q kifejlesztővel („Introduction to Chromatography”, J.M. Bobbitt, A.E. Schwarting, R.J. Gritter, Van Nostrand- Renhold, N Y. 1968.) Általános szabályként a reakciót akkor tekintjük teljesnek, amikor a kiindulóanyagokat reprezentáló TLC-folt eltűnik vagy a kromatográfiás kép 15 tovább már nem változik. 1. példa N-(Tetrazol-5-il)-9-alfa-hidroxi-H-alfa, 15-alfa-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénamid 20 fi) 415 mg (0,795 millimól) 9-alfa-hidroxi-ll-alfa, 15-alfabisz-(tetrahidropitán-2-il-oxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénsavat (SM) 10 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és 134 mg '9,825 millimól) 1,1-karbonil-diimidazolt 25 adunk hozzá. Az oldatot nitrogénatmoszférában 95 °C-on 4 óráig melegítjük, majd 70 mg (0,25 mól) vízmentes 5-amino-tetrazolt adunk hozzá. Az oldatot nitrogéngáz alatt 1,5 óráig 95 °C-on melegítjük, majd forró bepárlén bepárolva a nyers, címben megnevezett vegyületet (1) ál- 30 lítjuk elő 823 mg súlyú viszkózus olaj alakjában. NMK spektruma (CDC13) a következő jellemző abszorpciókat mutatja (delta ppm-ben): 5,65 — 5,24 (multiplen) — olefin 4,81 — 4,62 (multiplett) — CH—0 35 II O 1,92 (triplett, j = 4 cps) — CH3 2. példa 40 N-(Tetrazol-5-il)-9-oxo-ll-alfa, 15-alfa-bisz-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénamid (3) 623 mg (1,06 millimól) N-(tetrazol-5-il)-9-alfa, 15-alfa-bisz-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-5-cisz-prosztadénamidot (1) 15 ml acetonban oldunk, az oldatot lehűtjük —20 °C- 45 ra és 0,38 ml Jones-reagenst adunk hozzá. A keveréket 20 percig keverjük, majd 0,38 ml hideg izopropanollal hirtelen lehűtjük. A keveréket 5 percig keverjük, majd etil-acetáttal (25 ml) higítjuk, vízzel (3x5 ml) és telített sóoldattal (5 ml) mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) 50 és bepároljuk. 295 mg címben megnevezett vegyületet (3) állítunk elő viszkózus olaj formájában. TLC: Rf = 0,48 (metilén-klorid: metanol 9:1). 3. példa 55 N-(Tetrazol-5-il)-9-oxo-ll-alfa, 15-alfa-dihidroxi-5-cisz-13-transz-prosztadiénamid (4) 295 mg nyers N-(tetrazol-5-il)-9-oxo-ll-alfa, 15-alfa-bisz-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-5-cisz-13-transz-prosztadién-60 amidot (3) 30 ml ecetsavat: víz (65:35) elegyben oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt 18 óráig keverjük. Az oldatot forró bepárlón bepároljuk, benzolt adunk hozzá és bepároljuk (3x). A maradékot szilikagéloszlopon kloroform/etil-acetát eluenssel'tisztítva 22 mg címben megnevezett vegyületet (4) állítunk elő; olvadáspont 162 °C. IR spektruma (KBr) a következő jellemző abszorpciókat mutatja (mikronban): 5,71 (keton) 5,78 (amid) 6,12 10,33 (transz-olefin) 4. példa A következő további vegyöleteket állítjuk elő az 1-4. példákban leírt módszerekkel, az 1. példában használt (SM) vegyületet megfelelő PGF-karbonsav kiindulóanyaggal helyettesítve: 4A. N-(tetrazol-5-il)-9-oxo-ll-alfa, 15-alfa-dihidroxi-13-transz-proszténamid (szilárd); olvadáspont — NMR (CD3OD) (delta ppm-ben): 5,76; 5,44 (multiplett) — transz-olefin; 1,88 (triplett, j = 4 cps) — CH3. 4B. N-(tetrazol-5-il)-9-oxo-ll-alfa, 15-alfa-dihidorxi-5-cisz-16-fenil-omega-tetranol-proszténamid; olvadáspont 75—78°. NMR (CD3OD) (delta ppm-ben): 7,08 (szinglett) — C6H5; 5,43—0,17 (multiplett) — cisz-olefin. 4C. N-(tetrazol-5-il)-9-oxo-ll-alfa, 15-alfa-dihidroxi-13-transz-16-fenil-omega-tetranor-proszténamid; olvadáspont 149—150°. IR (KBr) (mikronban): 5,67 (keton), 5,83 és 6,10 (amid), 10,28 (transz-olefin). 4D. N-(tetrazol-5-il)-9-oxo-U-alfa, 15-alfa-trihidroxi-5-cisz-13-transz-16-fenoxi-omega-tetranor-proszténamíd; olvadáspont 87—90°. IR (KBr) (mikronban): 5,97 és 6,25 (amid), 10,35 (transz-olefin). SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás (I) általános képletű új prosztánsav-származékok előállítására, ahol A etilén- vagy cisz-vinilén-csoport, és B etilén- vagy transz-vinilén-csoport, és G benzil-, fenoxi-metil- vagy n-pentilén-csoport, azzal jellemezve, hogy a,) egy (IV) általános képletű prosztadién savat, ahol THP 2-tetrahidro-piranil-csoportot jelent és A, B és G a fent megadott, 5-amino-tetrazollal reagáltatunk, majd a kapott (III) általános képletű N-tetrazolil-prosztadién-amidot 9-helyzetben oxidáljuk, és a keletkezett (II) általános képletű vegyületről vizes ecetsavval lehasítjuk a 2-tetrahidro-piranil-csoportokat; vagy a2) egy (ül) általános képletű N-tetrazolil-prosztadién-amidot 9-helyzetben oxidálunk, a kapott (II) általános képletű vegyületről vizes ecetsavval lehasítjuk a 2-tetrahidro-piranil-csoportokat; vagy a3) egy (II) általános képletű vegyületről lehasítjuk a 2-tetrahidro-piranil-csoportokat. 5 db ábra 5
