184763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n-(tetrazol-5-il)-prosztaglandin-karboxamidok előállítására
1 184 763 Az IA, IB és IC általános képletű vegyületek kiindulási vegyületeit az 1. táblázat tünteti fel. Az A. reakcióvázlat a kiindulóanyagoknak I általános képletű vegyületekké való átalakítását mutatja. 1. művelet: az N-(tetrazol-5-il)-karboxamid-csoport kialakítása. 2.1. művelet: Jones-reagenssel való oxidálás és az R’ szubsztituens lehasítása. 1. IA általános képletű vegyület, a kiindulóanyag FI 2. IB általános képletű vegyület, a kiindulóanyag F2 3. IC általános képletű vegyület, a kiindulóanyag F3 2.2. művelet: a THP védőcsoport hasításával PGF- típusú vegyületek előállítása. 1. IA általános képletnek megfelelő PGF-vegyület, a kiindulási anyag FI. 2. IB általános képletnek megfelelő PGF-vegyület, a kiindulási anyag F2 3. IC általános képletnek megfelelő PGF-vegyület, a kiindulási anyag F3. A 2.1. és a 2.2. művelet, amely a C-ll és a C-15 hidroxil-védöcsoport hasításából és a C-9 hidroxilcsoportnak C-9 oxocsoporttá való oxidálásából áll, általános átalakítás és jól ismert a prosztaglandin-kémiában. A C-9 hidroxilcsoport oxidálására és a C-ll és C-15 hidroxilcsoport megvédésére más egyenértékű módszerek ,is ismertek az irodalomból, amelyek szintén alkalmazhat tók. Prosztaglandin-kutatók azt találták, hogy szelektív oxidációs módszerek, mint a Pfitzner-Moffett oxidáció dimetil-szulfoxiddal és diciklohexil-karbodiimiddel, valamint a Collins-oxidáció króm-trioxid — piridin komplex segítségével metilén-kloridban ugyancsak használható a hidroxilcsoport oxicsoporttá való oxidálására. A prosztaglandinok C-ll és C-15 helyzetű hidroxilcsoportjainak megvédésére és a védőcsoportok eltávolítására szolgáló sok módszert és alkalmas csoportot írtak le. Azt is kimutatták, hogy a tetrahidropiranilcsoport az előnyben részesített csoport. Egyéb, kíméletes reagenssel eltávolítható védőcsoport a tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal vagy vizes ecetsavval eltávolítható dimetil-terc-butil-szililcsoport és a tetrahidropirán-2-illel rokon 1-metoxi-etilén-l-il-csoport. Az A. reakcióvázlat 1. művelete újszerű, minthogy lehetővé teszi szubsztituensként savi csoportot tartalmazó C-l amid előállítását. E csoport fontossága abban a tényben keresendő, hogy a korábbi szakirodalom a C-l savi csoport és a C-9 funkcionalitás közötti lánchossz biológiai szempontból kritikus állandóságát hangsúlyozza, míg a találmány szerint előállított vegyületek lánca az amidcsoport két atomja által meghosszabbodott. Az N-(tetrazol-5-il)-karboxamid-csoportot a karbonsavcsoportból úgy állítottuk elő, hogy először könnyen helyettesíthető mozgékony csoportot tartalmazó karbonsavszármazékot képezünk, majd elvégezzük az amidálást. A preparálásnál a prosztaglandin-közbenső termék (Fl, F2, F3; 1. táblázat) karboxilcsoportjához minden olyan labilis csoport hozzákapcsolható, amely nem teszi tönkre a molekula többi részét. Egyes jellemző, könnyen eltávolítható csoportok és a kialakításukra használt reagensek közé tartozik a pivaloil-oxi-csoport illetve pivaloil-halogenidek, melyek vegyes anhidrid-származékokat képeznek, továbbá az etoxi-formil-oxi-csoport illetve etoxi-formil-halogenidek, melyek karbonátszármazékot hoznak létre. Előnyben részesített labilis csoport az imidazol-l-il-csoport, amely acil-imidazol közbenső terméket képez. Ha az N-(tetrazol-5-il)-karboxamid-csoportot acil-imidazol-csoporton keresztül állítjuk elő, a prosztaglandin-karbonsav-kiindulóanyagot (FI, F2, F3) először az eltávolítható csoportot kialakító 1,1-karbonil-diimidazol reagenssel reagáltatjuk olyan poláros oldószerben, amely sem protonakceptor, sem proton-donor tulajdonságú, így dimetil-formamidban, dietil-formamidban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy dimetil-szulfoxidban és így in situ állítjuk elő az acil-imidazol közbenső terméket. A C-l karbonilcsoporthoz kapcsolt imidazol-l-il-csoportot azután közvetlenül eltávolítjuk 5-amino-tetrazol reagenssel és így a kívánt N-(tetrazol-5-il)-karboxamidhoz jutunk. Az acil-imidazol-csoport kialakításához és eltávolításához széles hőmérséklettartományt alkalmazhatunk. Ez az intervallum szobahőmérséklettől mintegy 120 °C-ig terjed és a reakciót kényelmesen körülbelül 90 °C-on vagy visszafolyatási hőmérsékleten hajtjuk végre. Az N-(tetrazol-5-il)-karboxamid-csoport létrehozása után a 2.1. műveletet hajtjuk végre, amikor is IA, IB vagy IC általános képletű vegyületet kapunk, vagy a 2.2. műveletet végezzük el és így PGF-típusú vegyülethez jutunk. A találmány szerinti eljárással az I általános képletű N-(tetrazol)-prosztaglandinok közvetlenül is szintetizálhatok a IV általános képletű megfelelő PGE vagy PGF vegyületből, ahol A, B és G jelentése a fenti és M oxocsoportot vagy a képletű csoportot jelent. Ebben az esetben a PGE- és PGF-savat az N-(tetrazol-5-il)-karboxamid-csoport létrehozására a fenti 1. műveletben megadott eljárást használva reagáltatjuk és így közvetlenül I általános képletű N-(tetrazol)-prosztaglandin-karboxamidot vagy megfelelő PGF-karboxamidot kapunk. Az 1. művelet eljárását alkalmazzuk, azzal a feltétellel, hogy ha M oxocsoportot jelent, nem használunk bázikus reagenst. Számos in vivo és in vitro próbában megállapíthattuk, hogy az I általános képletű prosztaglandinvegyületek rendkívül szelektívek. Biológiai hatásuk abban áll, hogy a természetes prosztaglandinok fizilógiai aktivitásai közül számosat csökkentének, ugyanakkor egy területen megtartják az aktivitást. A szelektivitás meghatározását lehetővé tevő próbák közé tartozik egyebek mellett a tengerimalac méhének izolált simaizomzatára gyakorolt hatás, kutya vérnyomására kifejtett hatás, hisztamin-okozta hörgő-összehúzódás gátlása tengerimalacnál, a hideg stressz-hatására létrejövő kifekélyesedés gátlása patkánynál, a kiválasztást csökkentő hatás kutyánál és a hasmenést okozó hatás egérnél. A próbák eredményeit összehasonlítjuk a természetes prosztaglandin okozta reakciókkal. Az összehasonlítás alapján a három szintetikus prosztaglandin-csoporttal kapott fiziológiai reakciók alkalmasak annak az eldöntésére, hogy a vegyületek alkalmasak-e természetes és kóros állapotok kezelésére. Ilyen összehasonlítás alapján az IA általános képletű prosztaglandinok szelektív fekélyellenes szerekként, az IB általános képletűek fogamzásgátló szerekként használhatók, és az IC általános képletű vegyületek hörgőtágító anyagokként használhatók. Az IA általános képletű prosztaglandinokkal végzett biológiai próbák megfigyelései azt mutatják, hogy hatásos fekélyellenes aktivitással rendelkeznek, míg vérnyomáscsökkentő, még-simaizomösszehúzó, hasmenést okozó és hörgőtágító hatásuk kisebb, mint a standard természetes PGE2-prosztaglandiné. Hasonló jellegű megfigyelések azt mutatják, hogy az IC általános képletű 2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
