184763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n-(tetrazol-5-il)-prosztaglandin-karboxamidok előállítására
1 184 763 2 A találmány tárgya eljárás új prosztaglandin-analógok, közelebbről új N-(tetrazol-5-il)-prosztaglandin-karboxamidok előállítására. A prosztaglandinok különböző fiziológiai hatásokat mutató, 20 szénatomos telítetlen zsírsavak. Szerkezetűket, nomenklatúrájukat, biológiai hatásaikat és gyógyászati felhasználásukat a 3,971,825 és a 3,984,400 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti. A biológiailag hatásos szintetikus szereket előállítani kívánó biokémikusok általános problémája a megfelelő aktivitású vegyületek biológiai hatásának szabályozása. A drog-szintézis egyik hagyományos megközelítésénél a kutatók a biológiai hatóképesség fokozására törekszenek. A prosztaglandin-kutatók célkitűzése azonban az, hogy fokozzák az orális hatékonyságot, elnyújtsák a hatás időtartamát és növeljék a prosztaglandin-osztály különböző fiziológiai hatásainak egyikét és csökkentsék a többit. Ez az utóbbi kritérium azért fontos, mert nélküle a szintetikus prosztaglandinok egymással össze nem egyeztethető mellékhatásokat mutatnának. Például klinikailag nem lenne tanácsos egy olyan fekélyellenes szintetikus prosztaglandint alkalmazni, amely egyúttal hasmenést is okoz. A fokozott szelektivitás elérése érdekében a kutatók figyelmüket a természetes prosztaglandinok „aktív” helyeire irányították. Általában ezek közé tartozik a C-l karboxilcsoport, a C-9 keton- vagy hidroxilcsoport, a C-ll hidroxilcsoport és az alsó oldallánc lipofil vége. Ilyen munkákat publikáltak a következő szabadalmi leírásokban és irodalmi közleményekben: a 4,011,262; 4,024,179; 3,971,826; 3,932,389; 3,974,213 ; 3,054,741; 3,987,087 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás; B.J. Mayerlein és munkatársai, Prostagladins, 4, 143, (1973) és W. Lipmann, prosztaglandins, 7, 231 (1974). Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a C-9 funkciós csoport és a felső oldalláncbeli savi csoport közötti láncot amidcsoport közbeiktatásával meghosszabbítjuk, a biológiai hatás erősen fokozódik. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új prosztaglandin-analógok előállítására, ahol A etilén- vagy cisz-vinilén-csoportot, B etilén- vagy transz-vinilén-csoportot, és G benzil-, fenoxi-metil vagy -(CH2)4CH3 csoportot jelent. E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a2) egy (IV) általános képletű prosztadién-savat, ahol THP 2-tetrahidro-piranil-csoportot jelent, és B és G a fent megadott, 5-amino-tetrazollal reagáltaíunk, majd a kapott (Hl) általános képletű N-tetrazolil-prosztadién-amidot 9-helyzetben oxidáljuk, és a keletkezett (II) általános képletű vegyületről vizes ecetsawal lehasítjuk a 2-tetrahidro-piranil-csoportokat; vagy a2) egy (ül) általános képletű N-tetrazolil-prosztadién-amidot 9-helyzetben oxidálunk, a kapott (II) általános képletű vegyületről vizes ecetsavval lehasítjuk a 2-tetrahidro-piranil-csoportokat; vagy a3) egy általános képletű vegyületről lehasítjuk a 2-tetrahidro-piranil-csoportokat. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek a C-l amido-tetrazol-prosztaglandinok három, különböző biológiai aktivitású profillal rendelkező csoportját foglalják magukban. Az első csoportba az (IA) általános képletű, fekélyellenes hatású vegyületek; a második csoportba az (IB) általános képletű, fogamzásgátló hatású vegyületek, és a harmadik csoportba az (IC) általános képletű vegyületek tartoznak, melyek hörgőtágító vagy fogamzásgátló hatásúak. A fenti (I) általános képletekből látható, hogy a vegyületek szerkezeti különbözősége az omega vagy alsó oldalláncban jelentkezik és a megfigyelt biológiai hatások különbözősége e funkciós csoportnak más fontos funkciós csoportokkal, mint az amido-tetrazol-csoporttal való kombinációjára vezethető vissza. Az IA, IB és IC általános képletekben A és B a fentebb megadott jelentésű. Különösen előnyben részesített vegyületek a következők: 1. csoport: N-(tetrazol-5-il)-9-oxo-ll-alfa, 15-alfa-bisz-hidroxi-16-fenil-16-omega-tetranor-5-cisz-proszténamid; 2. csoport: N-(tetrazol-5-il)-9-oxo-ll-alfa, 15-alfa-bisz-hidroxi-16-fenoxi-16-omega-tetranor-5-transz-proszténamid; és 3. csoport: N-(tetrazol-5-il)-9-oxo-ll-alfa, 15-alfa-bisz-hidroxi-5-cisz-13-transz-prosztadién-amid; A fenti három csoportba tartozó PGF-típusú vegyietekben a savas tetrazolrész semlegesítve van. A találmány szerint az I általános képletű N-(tetrazol)-prosztaglandin-karboxamidokat megfelelő analóg 11, 15-bisz (hidroxíl-védett) PGF közbenső vegyietekből szintetizáljuk. E közbenső vegyületek kötéselrendeződése a C5-C6 és C13-C14 helyzetekben megfelel a végső I általános képletű vegyület A és B szubsztituenseiének. Az egyes vegyületek képletének különbözőségét a használt kiindul óvegyül etek alsó oldalláncának végcsoportja határozza meg. így az IA Általános képletű vegyületek előállításához használt kiindulási vegyületek 16-fenil-omega-tetranol szubsztitúciója az alap PGF-struktúrán; az IB általános képletű vegyületek előállítására szolgáló kiindulóvegyületek 16-fenoxi-omega-tetranol szubsztitúciója és az IC általános képletű vegyületek előállításához használt kiindulóvegyületek 15-n-pentil-szubsztitúciója a PGF-struktúra alsó oldalláncán történik. E szerkezeteket az 1. táblázatban az Fl, F2 illetve az F3 általános képletek mutatják be. Mindhárom vegyületcsoport kiindulási PGF-vegyületei ismertek; a 11-hidroxi-kiindulóanyagokat a 4,024,179; 3,887,589 ; 4,011,626; és a 4,036,832 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, B.J. Mayerlein és munkatársai, prosztaglandins 4, 143 (1973) és E.J. Corey és munkatársai, J. Amer. Chem. Soc. 93, 1491 (1971). A kiindulóanyagok I általános képletű vegyületekké történő találmány szerinti konverzióját az A. reakcióvázlat mutatja. A kiindulóvegyület I általános képletű vegyületté való átalakításakor a C-l karboxilcsoportot először C-l N-(tetrazol-5-il)-karboxamid-csoporttá konzerváljuk (A. reakcióvázlat, 1. művelet). Utána ezt az N-(tetrazol)-karboxamid-PGF közbenső terméket Jones reagenssel oxidálva megfelelő PGE közbenső terméket kapunk; ebből a 11,15-bisz-hidroxil-védőcsoportokat (tetrahidropiranil) eltávolítva (A. reakcióvázlat, 2.1. művelet) IA, IB vagy IC általános képletű N-(tetrazol)-karboxamidprosztaglandint kapunk. Az IA, IB vagy IC általános képletű PGE-vegyületnek megfelelő PGF-vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy az N-(tetrazol)-karboxamid közbenső termék C-ll és C-15 hidroxil-védőcsoportjait (tetrahidropiranil) egyszerűen lehasítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
