184759. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-vinil- cefem-4-karbonsav-szérmazékok előállítására
1 2 184 759 Ha a védőcsoport 2,2,2-triklór-etoxikarbonil- vagy p-nitro-benziloxikarbonil-csoport, akkor ezeket redukcióval, elsősorban cinkkel és ecetsavval távolítjuk el. Klóracetil- vagy triklóracetil-védőcsoportok esetében ezeket a 2 243 199 számú francia nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésben ismertetett módon távolítjuk el. Benzil-, dibenzil- vagy benziloxikarbonil-védőcsoportok esetében, e csoportok eltávolítását katalitikus hidrogénezéssel végezzük. A trifluoracetilcsoportokat bázisos közegben végzett kezeléssel távolítjuk el. 2. A karboxilcsoportok védőcsoportjainak az eltávolítása. Ha a védőcsoport terc-butil-, p-metoxi-benzil- vagy benzhidrilcsoport, akkor ezeket savas közegben, az aminocsoport tritilcsoportjának eltávolítására a fentiekben leírt eljárással távolítjuk el. Ha a védőcsoport benzhidrilcsoport, akkor az eljárást anizol jelenlétében is végezhetjük. A metoximetil-védőcsoportokat hígított savas közegben végzett kezeléssel távolítjuk el. A p-nitro-benzil-védőcsoportokat redukcióval, elsősorban cinkkel és ecetsavval kezelve, vagy hidrogenolízissel távolítjuk el. 3. Az oxim védőcsoportjainak az eltávolítása. Ha a védőcsoport tritil- vagy tetrahidropiranilcsoport, akkor ezeket acidolízissel távolítjuk el, például trifluorecetsavval, vizes vagy nem-vizes hangyasavval, vagy p-toluolszulfonsavval végzett kezeléssel. A 2-metixi-prop-2-il-csoportokat a 875 379 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módon távolítjuk el. Azokat a XVI általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n = 0, úgy állítjuk elő, hogy egy XVIII általános képletű enamint — ebben a képletben R, és R2 a XVI általános képletnél megadott jelentésűek és R10 és Rn jelentése egymástól függetlenül adott esetben hidroxil-, alkoxi-, amino-, alkilamino- vagy dialkilaminocsoportokkal szubsztituált alkilcsoport, továbbá fenilcsoport, vagy együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5—6 tagú telített heterociklusos gyűrűt képeznek, amely adott esetben egy másik heteroatomot, így nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot is tartalmaz, és amely adott esetben alkilcsoporttal szubsztituálva van —, vagy izomerjeinek keverékét hidrolizáljuk. Megjegyezzük, hogy a XVIII általános képletű enamin a biciklo-okt-2-én vagy biciklo-okt-3-én formában van, és a biciklooktén 3-helyzetű szénatomjának szubsztituense ciszvagy transz-sztereoizomer konfigurációjú. Előnyösen olyan XVIII általános képletű enamint hidrolizálunk, amelynek képletében R10 és Rn metilcsoportok. Az eljárást általában szerves savban, például hangyasavban vagy ecetsavban, vagy szervetlen savban, például sósavban vagy kénsavban végezzük, adott esetben oldószer jelenlétében, vizes vagy szerves közegben, —20 °C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon. Ezt követően adott esetben a reakciókeveréket szervetlen bázissal, például alkálifémhidrogénkarbonáttal, vagy szerves bázissal, például tercier aminnal vagy piridinnel kezeljük. Ha a reakciót szerves közegben végezzük, akkor a hidrolízis elvégzéséhez vizet adunk a reakciókeverékhez; ha a reakciót oldószer jelenlétében végezzük, akkor nem szükséges, hogy az oldószer a savas vizes fázissal elegyedő legyen, ha nem elegyedik, az érintkezést erélyes keveréssel biztosítjuk. Az alkalmazható oldószerek például a klórozott oldószerek, az etilacetát, tetrahidrofurán, acetonitril, dimetilformamid és az alkoholok. A kapott XVI általános képletű vegyületeket nem szükséges feltétlenül tisztítani, mielőtt ezeket az I általános képletű végtermékek előállításához felhasználjuk. Azokat a XVI általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n = 1, előállíthatjuk olyan XVI általános képletű vegyületek oxidációjával, amelyek képletében n = 0, a 2 637 176 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerinti eljárással. Azokat a XVIII általános képletű vegyületeket, amelyek képletében RJ0 és Ru a fenti jelentésűek, kivéve a hidroxil-, amino- vagy alkilaminocsoportokkal szubsztituált alkilcsoportokat, úgy állítjuk elő, hogy egy adott esetben in situ előállított XIX általános képletű vegyületet — ebben a képletben R10 és Ru a fenti jelentésűek, és Rn és R13 jelentése egymástól függetlenül egy XX általános képletű csoport, ahol X2 oxigénatom és R,4 alkilvagy fenilcsoport, vagy R,2 és R13 közül az egyik egy XX általános képletű csoport, ahol X2 oxigén- vagy kénatom és a másik egy XXI általános képletű aminocsoport, ahol Ru és Ri6 jelentése azonos az R10 és Ru szimbólumoknak a XIX általános képletnél megadott jelentésével, vagy R12 és R13 XXI általános képletű csoportokat jelentenek — egy XXII általános képletű cefalosporin-származékkal — ebben a képletben R, és R2 a XVI általános képletnél megadott jelentésűek és a származék a 3-metilbiciklo-okt-2-én vagy 3-metilbiciklo-okt-3-én vagy 3-me tilén-biciklo-oktán formában van — reagáltatunk. A reakciót általában szerves oldószerben végezzük, ez lehet dimetilformamid, hexametilfoszforotriamid, acetonitril, dimetjlacetamid vagy oldószerek keverékei, például dimetilformamid—tetrahidrofurán, dimetilformamid— dimetilacetamid, dimetilformamid—éter vagy dimetilformamid—dioxán. A reakciót 20 °C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon végezzük. Ha olyan XIX általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében a XXI általános képletű csoport más, mint —NR10RU, akkor ezt a vegyületet előnyösen úgy választjuk meg, hogy a HNR,5R16 amin illékonyabb legyen, mint a HNR10Rn. Azokat a XVIII általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R10 és Rn egymástól függetlenül hidroxil , amino- vagy alkilaminocsoportokkal szubsztituált alkiícsoportok, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan XVIII általános képletű vegyületet, amelynek képletében R10 és Ru alkil-, előnyösen metilcsoportok, átenaminálunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
