184759. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-vinil- cefem-4-karbonsav-szérmazékok előállítására
1 2 A reakciót úgy végezzük,! hogy egy XXIII általános képletű amint — ebben a képletben R10 és Ru a megfelelő jelentésiek — egy XVIII általános képletű vegyülettel reagáltatunk, hasonló körülmények között, mint amelyeket egy XIX általános képletű vegyület és egy XXII általános képletű származék reakciójára ismertettünk. A XIX általános képletű vegyületek előállíthatok a H. Bredereck és tsai: [Chem. Bér. 101, 41 (1968); Chem. Bér. 101, 3058 (1968); és Chem. Bér. 106, 3725 (1973)] által ismertetett eljárások szerint. A XXn általános képletű cefalosporin-származékokat, amelyek képletében R, egy II általános képletű csoport, előállíthatjuk úgy, hogy egy XXIV általános képletű vegyületet — ebben a képletben R2 a XVI általános képletnél megadott jelentésű és a kettős kötés helyzete a XXII általános képletű vegyületre ismertetett — egy XXV általános képletű savval — ebben a képletben R4 és R5 hidrogénatom kivételével a fenti jelentésűek — vagy a sav valamely reaktív származékával reagáltatunk. Megjegyezzük, hogy a XXV általános képletű sav szín- vagy anti-formája vagy ezeknek a formáknak a keveréke a XXII általános képletű vegyület szín-, vagy anti-formáját, illetve ezeknek a formáknak a keverékét adja.. A XXV általános képletű, szabad savcsoporttal rendelkező vegyület és a XXIV általános képletű 7-amino-cefalosporin kondenzációját általában szerves oldószerben, így dimetilformamidban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, metilénkloridban vagy kloroformban végezzük, kondenzálószer, így karbodiimid, például diciklohexilkarbodiimid, N,NLkarbonil-diimidazol vagy 2-etoxi-l-etoxikarbonil-l,2-dihidro-kinolin jelenlétében, —20 — -----140 °C hőmérsékleten. Ha egy XXV általános képletű sav reaktív származékát használjuk, akkor ez lehet anhidrid, vegyes anhidrid, vagy egy XXVI általános képletű reaktív észter — ebben a képletben R, és R5 a fenti jelentésűek és Z szukcinimido-, benzotriazol-1-il-, 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, pentaklórfenil- vagy ftálimidocsöpört — vagy például egy XLV általános képletű tiolo-észter vagy savhalogenid, például a XXV általános képletű vegyület savkloridja. Ha anhidridet, vegyes anhidridet vagy savhalogenidet alkalmazunk (amelyeket in situ előállíthatunk), a kondenzációt iners szerves oldószerben, így éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, klórozott oldószerben, például kloroformban vagy metilénkloridban, amidban, például dimetilformamidban vagy dimetilacetamidban, vagy ketonban, például acetonban, vagy a fenti oldószerek keverékeiben végezzük, savelvonószer, például egy epoxid, így propilénoxid, vagy nitrogéntartalmú szerves bázis, például piridin, dimetilamino-piridin, N-metil-morfolin vagy trialkilamin, például trietilamin jelenlétében, vagy vizes szerves közegben, lúgos kondenzálószer, például nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében,! —40 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten. Alkalmazhatunk egy olyan XXIV általános képletű cefalosporint is, amelyet előzőleg a 2 804 040 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerint szilileztünk. Ha egy XXVI általános képletű reaktív észtert vagy egy tiolo-észtert alkalmazunk, akkor a reakciót általában trialkilamin, például trietilamin jelenlétében, szerves oldószerben, például dimetilformamidban, 0—40 °C hőmérsékleten végezzük. Azokat a XXII és XXIV általános képletű cefalosporin-származékokat, amelyek képletében R2 egy V általános képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő savat észterezzük, bármely, önmagában ismert eljárással, amely alkalmas arra, hogy egy savból a molekula többi részének érintése nélkül észtert készítsünk. Általában úgy járunk el, hogy egy XXVII általános képletű vegyület — ebben a képletben R, a XVI általános képletnél megadott jelentésű — vagy egy XX VIII képletű vegyület — a fenti képletekben a kettős kötés helyzete a XXB és XXIV általános képletű vegyületekre megadott jelentésű és ha szükséges, az R2 csoport aminocsoportja védett — alkálifémsóját, vagy tercier aminsóját egy XXIX általános képletű halogeniddel — ebben a képletben Rg és R9 a fenti jelentésűek és X halogénatom — iners oldószerben, például dimetilformamidban, 0— —30 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. A XXIX általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a 2 350 230 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett eljárás szerint. A XXn általános képletű vegyületek — ebben a képletben R, és R2 az (a) fejezetben megadott jelentésűek, azzal a korlátozással, hogy R, jelentése más, mint egy II általános képletű csoport és R2 jelentése más, mint egy V általános képletű csoport — és a XXIV általános képletű vegyületek — ebben a képletben R2 az (a) fejezetben megadott jelentésű, azzal a korlátozással, hogy jelentése más mint egy V általános képletű csoport — R, és/vagy R2 védőcsoportjait a XXIV, XXVII, illetve XVIII általános képletű cefalosporinokban az alábbi referenciákban ismeitetett eljárásokkal vezethetjük be: ha Ri tritilcsoport: J. C. Sheehan és tsai: J. Am. Chem. Soc., 84, 2983 (1962); ha Rí formilcsoport: J. C. Sheehan és tsai: J. Am. Chem. Soc., 80, 1156 (1958); ha Ri acetil-, klóracetil-, triklóracetil-, fenilacetil-, fenoxiacetil- vagy benzoilcsoport: E. H. Flynn: Cephalosporins and Penicillins, Academic Press (1972); ha R, terc-butoxikarbonil-csoport: L. Moroder és tsai: Hoppe Seyler’s Z. Physiol. Chem. 357, 1651 (1976); ha Rí 2,2,2,-triklór-l,l-dimetil-etoxikarbonil-csoport: J. Ugi és tsai: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17(5), 361 (1978); ha R, 2,2,2-triklór-etoxikarbonil-, 2-klór-l,l-dimetil-etoxikarbonil-, 2-ciano-l,l-dimetil-etoxikarbonil-, 2-trimetilszilil-etoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, p-metoxiben/.iloxikarbonil-, 3,5-dimetoxi-benziloxikarbonil-, p-nitro-benziloxikarbonil- vagy viniloxikarbonil-csoport: klórformiáttal vizes szerves közegben, alkálifémhidrokarbonát jelenlétében reagáltam, vagy a 788 885 számú belga szabadalmi leírás szerint; ha R, difenilmetoxikarbonilcsoport: a megfelelő azidoformiáttal vizes szerves közegben, alkálifémhidrogénkarbonát jelenlétében; 184 759 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
