184753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás enamin származékok előállítására
1 2 lidén)-acetát 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben nitrogén atmoszférában 0-5 °C hőmérsékletne 1,6 ml trietil-amint adunk, majd 5 perc alatt 1,36 ml etil-diklór-foszfátot csepegtetünk. A reakcióé legyet 3 órán át 20 °C-on keverjük, majd 0 °C*ra hűtjük és 0—5 °C-on 10 perc alatt 4,0 ml morfolint csepegtetünk hozzá és 3 órát keverjük e hőmérsékleten. A tetrahidrofután lepárlása után a maradékot diklór-metánban feloldjuk, az oldatot vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk. Bepárlás után a cím szerinti yegyületet halványsárga habként, gyakorlatilag kvantitatív hozammal kapjuk. A kapott termék az enamin kettős kötésre vonatkoztatott geometriai izomerek kb. 1:1,4 arányú keveréke és azonos a 6. példa szerinti termékkel. 16. példa p-Nitro-benzil-a-(3-fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabíciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il)-a-(l -morfolino-etilidén)-acetát 4,69 g p-nitro-benzil-Ci-(3-fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il)-a-(l-hidroxi-etilidén)-acetát 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben nitrogén atmoszférában 0—5 °C hőmérsékleten 1,6 ml trietil-amint adunk, majd 5 perc alatt 1,63 ml fenil-foszfonsav-dikloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 órán át 20 °C-on keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük, és 0-5 °C-on 10 oerc alatt 4,0 ml morfolint csepegtetünk hozzá és 3 órát keverjük e hőmérsékleten. A tetrahidrofurán lepárlása után a maradékot diklór-metánban feloldjuk, az oldatot vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, Bepárlás után a cím szerinti vegyületet halványsárga habként, gyakorlatilag kvantitatív hozammal kapjuk. A kapott termék az enamin kettős kötére vonatkoztatott geometriai izomerek kb. 1:1,4 arányú keveréke, és azonos a 6. példa szerinti termékkel. 17. példa C-Nitro-benzil-a-(3-fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6-diazaicik!o[3,2,0]hept-2-én-6-il)-a-(l-morfolmo-etilidén)-acetát 4,69 g p-nitro-benzil-a-(3-fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il)-a-(l-hidroxi-etilidén)-acetát 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben nitrogén atmoszférában 0-5 °C hőmérsékleten 1,6 ml trietil-amint adunk, majd 5 perc alatt 1,72 ml fenil-diklór-foszfátot csepegtetünk. A Reakcióelegyet 3 órán át 20 °C-on keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük és 0—5 °C-on 10 perc alatt 4,0 ml morfolint csepegtetünk hozzá és 3 órán át keverjük e hőmérsékleten. A tetrahidrofurán lepárlása után a maradékot diklór-metánban feloldjuk, az oldatot vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után a cím szerinti vegyületet halványsárga habként, gyakorlatilag kvantitatív hozammal kapjuk. A kapott termék az enamin, kettős kötésre vonatkoztatott geometriai izomerek kb. 1:1,4 arányú keveréke, és azonos a 6. példa szerinti termékkel. 18. példa (referenciapélda) Benzhidril-7-(fenil-acetamido)-3-hidroxi-3-cefém-4- -karboxilát 9,68 g benzhidril-a-(3-benziI-7-oxo4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én^5-il)-a-(l-hidroxí-etilidén)-a cetét 120 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben nitrogén atmoszférában 20 °C hőmérsékleten 2,93 ml trietil-amint, majd 4,35 ml difenitfoszforil-kloridot adunk. A reakcióelegyet még 3 órán át keveijük, és ezután 5-10 °C-ra hűtjük 3,75 ml morfolint adunk hozzá és 2 órán át 5-10 bC-on keverjük, és ezután 5-10 °C-ra hütjük, 3,75 ml morfolint adunk hozzá és 2 órán át 5-10 °C-on keveijük. Ezután lehűtjük -30—35 °C-ra, 1,62 ml pridint adunk hozzá, majd 10 perc alatt 1,00 ml brómot csepegtetünk be, és még 20 percet keverjük e hőfokon. Ekkor 144 ml 5%-os sósavat adunk hozzá, 20 °C-on 1,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk. Bepárlás után 10,3 g habszerű anyagot kapunk hab formájában. Szilikagél vékonyrétegen etil-acetáttal kromatografálva Rf = 0,55 értéket kapunk. NMR adatok (5, CDCl3-ban): 3,13 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 4,88 (d, 1H, MHz), 3,57 (dd, 1H, M és 9Hz) és 6,66-7,5 (m, 17H), 19. példa (referenciapélda) 4-Metoxi-benzil-7-(fenoxi-acetamido)-3-hidroxi-3-cefém-4-karboxilát 4,54 g 4-metoxi-benzil-a-(3-fenoximetil-7-oxo-4- -tia -2,6 -diazabi ciklo[3,2,0]hep t-2 -én -6 -il)-o-( 1 -hidroxi - -etilidén)-acetát 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben nitrogén atmoszférában 0 °C hőmérsékleten 1,6 ml trietil-amint, majd 2,39 ml dffenilfoszforil-kloridot adunk. A reakcióelegyet még 3 órán át 0—5 °C-on keverjük, 2,0 ml morfolint adunk hozzá, és további 3 órán át keveijük, 2,0 ml morfolint adunk hozzá, és további 3 órán át keverjük 0—5 °C-on. Ekkor -30-(-)35°C-ra hűtjük, 0,81 ml piridint adunk hozzá, majd 5 perc alatt 0,5 ml brómot csepegtetünk a reakcioelegyhez és 20 percen át még -30- -35°C-on keverjük. Ezután 72 ml 5%-os sósavat, majd 60 ml metanolt adunk hozzá és éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, diklór-metánna! extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. A kapott mézgaszerű anyagot 300 g szilikagélen diklór-metán - aceton 9:1 arányú eluálószerrel kromatografáljuk. így - habszerű anyagként — 3,6 g (76,6%) cím szerinti vegyületet kapunk. Szilikagél vékonyrétegen toluol-etil-acetát 1:1 arányú futtatószerrel kromatografálva Rf = 0,5 értéket kapunk. NMR adatok (6, CDCl3-ban): 2,53 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 4,93 (d, 1H, MHz), 5,13 (s,2H), 5,50 (dd, 1H, M és 9Hz), 6,67-7,37 (m, 9H) és 7,53 (d, 1H, J=9Hz). 20. példa (refereanciapélda) 2,2,2-Triklór-etil-7-(fenoxi-acetamido)-3-hidroxi-3- -cefém-4-karboxilát 2,33 g 2,2,2-triklór-etil-a-(3-fenoximetil-7-oxo-4- -tia2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il)-Of-(l-hidroxi-eti!idén)-acetát 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben nitrogén atmoszférában 20 °C-on 0,74 ml trietil-amint, majd 1,09 ml difenil-foszforil-kloridot adunk és 2 órán át keverjük, A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, 0,92 ml morfolint adunk hozzá és 2 órát 0—5 °C-on keveijük. Ekkor -30—(-)35 °C-ra hűtjük és 0,42 ml pridint adunk hozzá, majd 5 perc alatt 0,25 ml brómot csepegtetünk be és további 20 percen át -30-(-)35 °C-on keveijük. Ekkor 60 ml 5% os sósavat adunk hozzá, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szá* 184.753 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
