184753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás enamin származékok előállítására
1 2 dint, morfolint, dietil-amint, trietil-amint stb. használunk erre a célra). A kiindulási anyagok és halogénező szer reakcióját célszerűen egy inert oldószerben végezzük. Oldószerként szénhidrogéneket (pentánt, hexánt, benzolt, toluol stb.), halogénezett szénhidrogéneket (metilén-kloridot, kloroformot, széntetrakloridot, diklór-benzolt stb.) észtereket (etil-acetátot, butil-acetátot, melil-benzoátot stb.), ketonokat (acetont, ciklohexanont, benzofenont stb.), étereket (pl. dietil-étert, etilénglikol-dimetil-ctert, tetrahidrofuránt, tetrahidropiránt, dioxánt, anizolt stb), alkoholokat (metanolt, etanolt, etílénglikolt, benzilalkoholt stb.), karbonsavakat (ecetsavat, propíonsavat stb.), szerves bázisokat (butil-aminl, trietil-amint, piridint, pikolint stb.) szerves amidokat (dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, hexametil-foszforsav-triamidot stb.) szerves nitrileket (acetonitrili, beuzonitrilt stb.) nitro-szénhidrogéneket és alkil-szulfoxidokat (dimetil-szulfoxidot síb.) használunk. R^R^N- képletű csoportként morfolino-, piperidino- és piperazino-csoportot, előnyösen morfolino-csoportot használunk. A gyűrűzárási reakciót (/b/ reakció) savkatalizált hidrolízissel hajthatjuk végre. E reakcióban oldószerként éter-típusú oldószereket pl. tetrahidrofuránt, tetrahidropiránt és dioxánt, amid-típusú oldószereket pl. dimetil-triamidot, halogénezett szénhidrogéneket pl. kloroformot, metilén-kloridot és diklór-etánt, alifás és aromás észtereket pl. etil-acetátot, alifás ketonokat pl. acetont, alifás és aromás nitrileket pl. acetonitrilt és alkil-szulfoxidokat pl. dimetil-szulfoxidot használunk. A reakcióközeg megsavanyítása céljából vizes ásványi savakat (pl. sósavat, brómhidrogén-savat, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat, perklórsavat, kénessavat) vizes aril-szulfonsavakat, pl. p-toluol-szulfonsavat és vizes alkil-szulfonsavakat pl. metán-szulfonsavat használunk. A XI általános képletű enolvegyület és a VII általános képletű foszfor-reagens reakcióját előnyösen -30- 50 °C hőmérsékleten, különösen előnyösen 0-25 °C- on hajtjuk végre. E hőmérséklettartományokban a reakció gyakorlatilag 1/2—6 óra alatt végbemegy. A reakciót bármilyen inert szerves oldószerben végezhetjük. Előnyösen azonban éter-típusú oldószereket, pl. dietil-étert, dietilénglikol-dimetil-étert, tetrahídrofuránt, tetrahidropiránt, dioxánt és anizolt használunk. Különösen előnyös, ha éter-típusú oldószerként tetrahidrofuránt használunk. Úgyszintén kedvező eredményeket kapunk, ha oldószerként haloalkánokat pl. metílénkloridot, alkil-nitrileket, pl. acetonitrilt és alifás észtereket pl. etil-acetátot használunk. Az enol-vegyület és foszfor-reagens közötti kondenzációs reakció HX molekula kilépésével megy végbe Előnyösen, az enolát anion keletkezéséhez elegendő erősségű bázis jelenlétében pl. egy tercier szerves amin, mint például piridin, trietil-amin, N-metil-morfolin vagy kinolin jelenlétében végezzük a reakciót. Bizonyos esetekben a kondenzációs reakciót célszerű acilezési katalizátor jelenlétében végezni, ilyen katalizátorként az Angew. Chem. Int, Ed. Engl, 17 569-583 (1978) közleményben ismertetett 4-(dialkil-amino)-píridin-származékokat használunk. A reakciót előnyösen inert gázatmoszférában, pl. nitrogén atmoszférában végezzük. Foszfor-reagensként előnyösen difenil-foszforil-kloridot használunk. A kondenzációs réakció termékeként a XII képletű vegyületet kapjuk, Ezek a vegyületek újak. A XII általános képletű intermedier vegyületet előnyösen -10 °C és +50 °C közötti, különösen előnyösen 0 °C és +5 °C közötti hőmérsékleten alakíthatjuk át a IX általános képletű enamin-vegyületté. A reakciót bármilyen szerves oldószerben, célszerűen azonban azokban az oldószerekben végezzük, amelyeket a XI általános képletű enol-vegyület és VII általános képletű foszfor-reagens reakciójában használunk. Az R5RÖNJI képletű amino-vegyületet - képletében R5 és Rb jelentése azonos a fentiekkel — szabad bázis formájában használjuk. A találmány szerinti eljárás nagy előnye, hogy az egyes lépésekben alkalmazott hasonló körülmények — hőmérséklet, oldószer, stb. - lehetővé teszik, hogy valamennyi lépést ugyanabban a készülékben végezzük (one pot szintézis). A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa Dietil-l-(3-benil-7-oxo-4-tia-2,6-díazabiciklo[3,2,0] hept-2-én-6-il)-l-(p-nitro-benziloxikarbonil)-prop-i - -én-2-il-foszfát 4.53 g p-nitro-benzil-a(3-benzil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il)-a-(l-hidroxi-etilidén)-acetát, 0,1 g 4-dimetil-amino-piridin 50 ml etil-acetáttal készített oldatához nitrogén atmoszférában, keverés közben 1,53 ml trietil-amint adunk, majd 1,59 ml dietil-foszforil-kloridot csepegtetünk. 20 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, 40 ml vizet adunk hozzá és a szerves fázist elkülönítjük. 20 ml vízzel, majd 20 ml telített nátrium-kloriddal való mosás után, magnézium-szulfáton szárítjuk és aktív szénnel kezeljük. Szűrést és bepárlást követően, gyakorlatilag kvantitatív hozammal, a cím szerinti vegyületet, mint sárga viszkózus olajat kapjuk. Szilikagélen diklórmetán-etil-acetát 15:2 arányú futtatóeleggyel végzett vékonyrétegkromatográfiás analízissel az Rj érték 0,17-nek adódott. A kapott termék az anol-foszfát kettős kötésre vonatkoztatott geometriai izomerek kb. 2:1 arányú elegye NMR adatok (5, CDC13 -ban): 1,11-1,60 (m, 6H), 1,98 + 2,60 (d, 3H), 3,73-4,65 (m, 6H), 5,22-5,42 (m, 2H), 5,88-6,28 (m, 2H) és 7,25-7,80 valamint 8,18-8,58 (m, 9H). 2. példa Difenil-1 -(3-benzil-7-oxo4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0] hept-2-én-6-il)-l-(p-nitro-benziloxikarbonil)-prop-l--én-2-il-foszfát 4.53 g p-nitro-benzil-a-(3-benziI-7-oxo-4-tia-2,6- -diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il)-a-(l-hidroxi-etilidén)-acetát 60 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához nitrogén atmoszférában 20 °C hőmérsékleten 1,53 ml trietil-amint adunk, majd 2,28 ml difenil-foszforil-kloridot csepegtetünk. 2 órán át keverjük 20 °C-on és 50 ml vizet adunk hozzá, majd 60 ml diklór-metánnal extrahdljuk, a szerves bázist elválasztjuk, 30 ml vízzel és 30 ml telített nátrium-ktorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, lepároljuk és így sárga viszkózus olaj formájában, gyakorlatilag kvantitatív hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. Szilikagélen, diklórmetán-etil-acetát 15:2 arányú futtatóeleggyel végzett 184.753 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
