184748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-glicin-klorid-hidroklorid előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű fenil-glicil-klorid-hidioklorid előállítására - ebben a képletben R hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, elsősorban 4-hidroxilcsoportot jelent Az (1) általános képletű vegyületekben egy aszimmetrikus szénatom van, és racém DL-alakban vagy izomer D- cagy L-alakban létezhetnek. A találmány különösen a D-izomer alakra vonatkozik, de nemcsak erre korlátozódik. Az (I) általános képletű vegyületék a (3-laktám antibiotikumok előállításában használt ismert közbülső vegyületek. Ha az (I) általános képletű vegyületet például az (V) általános képletű 6-amino-penicillánsavval (6-APA) van ennek sójával vagy védett alakjával reagáltatjuk, akkor a (VI) általános képletű, értékes penicillineket — ebben a képletben R a fenti jelentésű- vagy ezek sóit vagy védett alakjait (ezeket utólag vagy in situ védőcsoport-mentesíteni lehet) kapjuk. Ilyen módon való alkalmazásukat közlemények tucatjai írják le. Azok a (VI) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R hidrogénatomot vagy 4-hidroxilcsoportot jelent, és D-izomer alakban vannak, különösen azért értékesek, mert ilyen módon a jólismert fél-szintetikus penicillinekhez, az ampicillinhez és az amoxicillinhez kapcsolhatók. Az (I) általános képletű vegyületek hasonlóképpen a (VII) általános képletű 7-amino-cefalosporánsavakkal vagy ezek származékaival — ebben a képletben X hidrogénatmot, acetoxicsoportot vagy az ismert cefalosporin antibiotikumokban előforduló más csoportot, például az S-Z általános képletű csoportot jelenti- ebben az utóbbi általános képletben S kénatdmot Z heterociklusos gyűrűt, például l,2,3-triazol-5-il-csoportot képvisel — vagy a (VII) általános képletű vegyület sóival vagy védett alakjaival reagál tathat ók, mire az értékes (VIII) általános képletű cefalosporinok- ebben a képletben R és X a fenti jelentésnek — vagy ezek sói vagy védett alakjai (ezeket utólag vagy in situ védőcsoport-mentesíteni lehet) keletkeznek. Ily módon való használatukat szintén számos közlemény ismerteti. Különösen azért is értékes az az (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében R hidrogénatomot vagy 4-hidroxilcsoportot jelent, és D-izomer alakban van, mert ezt ilyen módon például a jól ismert fél-szintetikus cefalosporin antibiotikumokat jelent), cefaloglicinné (képletében R hidrogénatomot és X acetoxicsoportot jelent) vagy cefatrizinné (képletében R 4-hidroxilcsoportot és X 1,2,3-triazol-5-il-csoportot jelent) lehet alakítani. Az (I) általános képletű vegyületek ipari előállítása, főképp azoké, amelyek képletében R hidrogénatomot, különösen 4-hidroxilcsoportot jelent, bizonyos nehézségekkel jár. Az egyik általánosan alkalmazható ismert eljárás (Helv. Chim. Acta 39, 1525- 1528 /1958/) az (A) reakcióvázlat szerint megy végben — ezekben a képletekben Y valamely aminosavmaradékot jelent-. A 2 364 192 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat ezt az eljárást a D(-)-(4-hidroxi-fenil)-glicil-klorid-hidroklorid előállítására úgy alkalmazza, hogy a reakciót vízmentes körülmények között javasolja végrehajtani, és a (X) általános képletű Leuck-anhidrid keletkezése után a reakcióelegybő! a fölös foszgént eltávolítják, és a gáznemű hidrogénklorídot. nagy fölöslegben alkalmazzák, U- gyanezt az eljárást a 2 527 235 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat a D-(-)(4-hidroxi-fenil)-glicil-klorid-hidroklorid-dioxán-hemíszolvát előállítására írja le. Ennek az ismert eljárásnak számos hátránya van. Először is hátrányos a nagymértékben mérgező hatású foszgénnel való dolgozás, másodszor a (X) általános képletű Leuck-anhidrid keletkezése után a reakcióelegyből a fölös foszgént el kell távolítani, mert a (X) általános képletű vegyület foszgén jelenlétében elbomlik, harmadszor viszonylag szigorú körülményeket (a (X) általános képletű közbenső termék keletkezésére előnyösen 60—80 °C hőmérsékletet) kell alkalmazni, és emiatt a végtermék kitermelése és tisztasága romlik. A régebbi irodalom, például az 1 241 844 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás olyan eljárást ismertet a D-(-)-(4-hidroxi-fenil)-glícil-klorid-hidrokloríd előállítására, amelyben a szabad glicint foszfor-pentakloriddal, majd gáznemű hidrogénkloriddal reagáltatják. Amint azonban a 2 527 235 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban közlík, ez az eljárás olyan gyenge fizikai tulajdonságú termékeket szolgáltat, amelyeket a penicillinek és cefalosporinok nagyüzemi előállításában nem lehet használni. Ezenfelül a kitermelés is nagyon gyenge. Találmányunk ezeket a hátrányokat hivatott kiküszöbölni. Részletesebben kifejezve, találmányunk az (I) általános képletű vegyületek előállítására olyan eljárás, amely abból áll, hogy a (II) általános képletű vegyületet — ebben a képletben R a fenti jelentésű, Rj egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent — tionil-kloriddal és a kapott terméket hidrogénklorid gázzal reagáltatjuk. Ha R, 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, előnyös ha az alkilcsoport elágazó láncú, különösen izoprpopilcsoport. A találmány szerinti eljárás első lépését alkalmasan vízmentes körülmények között, iners, szerves oldószerben, például szénhidrogénben, így n-hexánban, klórozott szénhidrogénben, így metüén-kloridban, vagy észterben, éterben, így dioxánban hajtjuk végre. Ezt a reakciót alkalmasan erős sav, például triklór•ecetsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav vagy metén-szulfonsav jelenlétében hajtjuk végre. Előnyösen a savat katalitikustól egyenértékig terjedő mennyiségig alkalmazhatjuk. A (II) általános képletű vegyület, az iners oldószer és az erős sav keverékéhez a tíonil-kloridot célszerűen 0 “C körüli hőmérsékleten adjuk hozzá. Ezután a reakciókeveréket a reakció teljessé válásáig alkalmasan 30 °C és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten tartjuk. A reakció időtartama általában 1 és 4 óra között változhat. A keletkezett közbenső vegyületet a reakcióelegyből elválaszthatjuk , és ismert módon tisztíthatjuk.Más módon azonban az eljárás második lépésében további tisztítás nélkül használhatjuk a közbenső terméket. Ebben a lépésben a közbenső terméket vagy az ezt a terméket tartalmazó reakcióelegyet iners oldószerben, előnyösen egy éterben, például tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dialkil-éterben, például dietil-éterben, diizopropil-éterben vagy di-(n-butil)-éterben, anizolban, tetrahidrofuránban vagy aromás szénhidrogénben, például toluolban, észterben, például butil-acetátban, vagy klórozott szénhidrogénben pl. metilén-kloridban oldjuk. 184.748 5, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
