184748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-glicin-klorid-hidroklorid előállítására
1 2 Ezután az ebbe a reakcióelegybe a gáznemű hidrogén-kloridot alkalmas módon bevezetjük. Ezt a műveletet célszerűen 0 °C és szobahőmérséklet között hajtjuk végre. A hidrogén-kloridot előnyösen egy kezdeti rövid időtartamig, a reakcióelegy telítődéséig viszonylag alacsony hőmérsékleten, például -5 °C és +10 C közötti hőmérsékleten vezetjük be. Ezután kíVánt esetben a reakcióelegyet a kívánt termékkel beolthatjuk, majd alkalmasan több óra hosszat, például 15 óra hosszat szobahőmérsékleten gyenge hidrogén-klorid gázáramot vezetünk át rajta. A keletkezett terméket szokásos módon különítjük el, és tisztítjuk. Ha az eljárás második lépésében a reakcióelegy oldószerként vagy társoldószerként dioxánt tartalmaz, akkor a terméket dioxán-hemiszolvát alakjában kapjuk. Ha azonban dioxán nincs jelen, és az oldószer például dialkil-éter, tetrahidrofurán, anizol, aromás szénhidrogén, észter vagy klórozott szénhidrogén, akkor szolvátmentes terméket kapunk, A szolvátmentes termék előállítására előnyös oldószer a dialkil-éter, különösen a dietil-, diizopropilvagy di-n-butil-éter, tetrahidrofurán, anizol, észterek, előnyösenbutil-acetát, és a klórozott szénhidrogének, például metilén-klorid vagy ezen oldószerek elegye!. Valójában úgy véljük, hogy a viszonylag tiszta vagy kristályos szolvátmentes D-(-)-(4-hidroxi-fenil)-glicil-klorid-hidroklorid ténylegesen új vegyület, dacára annak, hogy a 2 364 192 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat látszólag ugyanezt a vegyületet írja el, az ebben a szabadalmi leírásban ismertetett műveletekben mindig dioxánnal dolgoznak, és a keletkezett terméket minden esetben dioxán-hemiszolvátnak vélik. A többi ismert eljárásban nem-kristályos, tisztátlan termék keletkezik. A találmány szerinti eljárás nemcsak új, de meglepő is, különösen amennyiben az olyan (I) általános Képletű vegyületek, amelyek képletében R hidroxilesoport, különösen 4-hidroxil-csoport, mindenekelőtt a D-{-)-{4-hidroxi-fenil)-glicil-klorid-hidroklorid előállítására vonatkozik. A 2 364 192 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban azt állítják, hogy a fenil-glicin- és a szubsztituált fenil-glicin-savklorid-hidroklorid azon előállítási eljárása, amelyek a tionil-klorid vagy foszfo-pentaklorid használatát foglalják magukba, ismertek ugyan, de ezek a módszerek - legalábbis a hidroxi-szubsztituált fenil-glicinek előállítására - nem megfelelők. Ezért váratlan az a tény, hogy a találmány szerinti, az első lépésben tionil-kloridot és a második lépésben gáznemű hidrogénkloridot alkalmazó eljárás valójában jó kitermelést és tiszta végterméket szolgáltat. A találmány szerinti eljárás azért is határozottan előnyösebb, mint a fentebb tárgyalt foszgénes eljárás, mert elkerüli a rendkívül mérgező hatású anyag, a foszgén használatát, valamint az első lépés után ezen vegyszer eltávolításának szükségességét is elkerüli. A találmány szerinti eljárás mindenekelőtt azért meglepő, mert azt találtuk, hogy sem a régebbi foszgénes eljárásban, sem a mi eljárásunkban a foszgén és a tionil-klorid szerepe nem cserélhető fel egymással. A régebbi eljárás nem működik, ha a foszgént tionil-kloridda! helyettesítjük, és a találmány szerinti eljárásunk nem működik, ha tionil-klorid helyett foszgént használunk. Valójában úgy véljük, hogy a találmány szerinti eljárás a foszgénes eljárás mechanizmusától eltérő mechanizmus szerint megy végbe. A találmány szerinti eljárásban keletkező közbenső termék pontos mibenlétét még nem állapítottuk meg, de a rendelkezésre álló adatok arra mutatnak, hogy nem ugyanaz, mint az, amely a foszgénes eljárásban keletkezik, nem Leuck-anhidrid, legalábbis abban az esetben, ha olyan I általános képletű vegyületek előállítására alkalmazzuk, amelyek képletében R hidroxilcsoportot jelent. A kiindulási vegyületként használt (II) általános képletű vegyületek közül egyesek, különösen azok, amelyek képletében Rí izopropilcsoportot jelent — újak. A (II) általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyület sóját — ebben a képletben R a fenti jelentésű — egy (IV) általános képletű vegyülettel - ebben a képletben Rí a fenti jelentésű, és (X) kicserélhető csoportot, pádául klór-, bróm-, jódatomot vagy azidvagy tozilcsoportot jelent — reagáltatunk. A reakcitót ismert módon, például a következő példákban leírt módszerrel hajtjuk végre. A következő példák a találmányt szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa D-(-)-(4-Hidroxi-feni])-glicil-klorid-hidroklorid (dixon hemi-szolvát) 25 g D-(-)-N-izopropoxi-karbonil-(4-hidroxi-fenil)-glicint 250 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 16 g triklór-ecetsavat adunk. A jégfürdőben hűtött reakcíóelegyhez keverés közben 16 ml tionil-kloridot adunk, majd 10 perc elteltével szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 2—3 óra hosszat tovább keverjük addig, hogv vékonyrétegkromatografálással kiindulási anyag már ne legyen kimutatható. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot 300 ml butil-acetátban oldjuk, az oldatot 150 ml vízzel, majd 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot 160 ml vízmentes dioxán és 80 ml toluol elegyében oldjuk. A jéggel hűtött oldatba telítésig hidrogénklorid gázt vezetünk be, majd az oldatot beoltjuk, szobahőmérsékleten keverjük, mire hamarosan megindul a kristályosodás. Éjjelen át keverve, maid a kivált kristályokat szűréssel elválasztva, infravörös spektrum vizsgálatával azonosított, cím szerinti vegyületet 28% kitermeléssel nyerjük ki. 2. példa D-(-)-Fenil-glicil-klorid-hidroklorid (dioxán hemiszolvát) Az 1. példa szerint éljárva, 2,5 g D-(-)-N-izopropoxi-karbonil-fenil-glicint, 25 ml metilén-kloridot, 0,8 g triklór-ecetsavat és 1,2 ml tionil-kloridot 3 óra hoszszat reagáltatunk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, 5 ml dioxánt adunk hozzá, és telítésig hidrogén-klorid gázt vezetünk be. A reakcióelegyet beoltva, szobahőmérsékleten több óra hosszat keverve és a kivált terméket elválasztva, 60% kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet. 3. példa D-(-)-(4-Hidroxi-fenil)-glicil-kiorid-hidroklorid (dioxán hemiszolvát) 2,5 g D-(-)-N-izopropoxi-karbonil-(4-hidroxi-fenil)-glicin, 0,8 g triklór-ecetsav és 25 ml n-hexán keverékét jégfürdőben való hűtés közben 1,2 ml tionil-kloriddal reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióele-184.748 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
