184747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-amino- 6,7-dimetoxi- 2-piperazino-kinazolin származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazino-konazolin-származékok és az azokat hatóanyagként tartalmazó terápiás szerek előállítására. Az új vegyületek a kardiovaszkuláris rendszer szabályozói és különösen magas vérnyomás kezelésére használhatók. Az új vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, amelyben n értéke 0,1 vagy 2 és m értéke 0,1 vagy 2, azzal a feltétellel, hogy m és n összege 1 vagy 2, a találmány oltalmi körébe tartozik továbbá az ilyen vegyületek gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóinak az előállítása is. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sói olyan savakkal alkotott sók, amelyek gyógyászatiig elfogadható anionokat tartalmazó, nem mérgező savaddiciós sókat, így például hidroldoridot, hidrobromidot, szulfátot vagy diszulfátot, foszfátot vagy saVanyú foszfátot, acetátot, malátot, fumarátot, szukcinátot, laktátot, tartarátot, citrátot, glükönátot, szacharátot és p-teluolszulfonát-sókat képeznek. Az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) képletű kinazolint egy (III) általános képletű karbonsav — ahol n és m a megadott jelentésű — kloridjával vagy bromidjával, reakcióképes észterével vagy vegyes anhidridjével mint acilezőszerrel reagál tatunk. A savkloridokat vagy -bromidokat a szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő, például úgy, hogy a szabad savat tionilkloriddal illetve -bromiddal reagáltatjuk. Előnyös reakcióképes észterek a szukcinimid- és ftálimidészterek, melyeket szintén a szokásos módokon állítunk elő, például úgy, hogy a szabad savat N-hidroxi-szukcinimiddel reagáltatjuk, dehidratálószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. Alkalmas vegyes anhidridek például a (IV) általános képletű vegyületek, ahol Y 1-4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen terc-butilcsoportot jelent, míg n és m a megadott jelentésű. Az anhidrideket a szokásos eljárásokkal állíthatjuk: elő, például úgy, hogy a szabad savat megfelelő, 2-A szénatomos alkanocilkloriddal, például pivaloilkloriddal reagáltatjuk bázis, így trietilamin jelenlétében. Az eljárásban előnyösen a (III) általános képletű vegyület savkloridját alkalmazzuk. Savklorid alkalmazásakor példaképpen úgy járhatunk el, hogy a piperazino-kinazolin alkalmas oldószerrel, például metilénkloriddal készített szuszpenziójához cscppenként hozzáadjuk a savklorid alkalmas oldószerrel, például metilén-kloriddal készített oldatát, és az adagolás közben a reakcióelegyet hűtjük. Ezután az elegyet több órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, a keletkező szilárd anyagot leszűrhetjük és megoszthatjuk például nátriumkarbonát-oldat és kloroform között. A kloroformos fázist vákuumban bepárolhatjuk, és a maradékot például szilikagélen kromatografáihatjuk. Eluálás után, amelyet például klorformmal, majd kloroform-mi tanol eleggyel végezhetünk, a megfelelő frakciókat egyesíthetjük, vákuumban bepárolhatjuk és a maradékot például etilacetátból átkristályosíthatjuk, hogy tiszta terméket kapjunk. A (II) képletű piperazino-kinazoünok és a (III) általános képletű savak ismert vegyületek vagy az irodalomból ismert vegyületek előállításának analógiájára állíthatók elő. A (III) általános képletű savakat például az Arch. Pharm. (Weinheim), 1966., 299., 931., J. Med. Chem., 1963., 6., 315. és J. Med Chem., 1968., 11., 844. Irodalmi helyeken ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóit az ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például oly módon, hogy a szabad bázist közömbös szerves oldószerben a megfelelő savval reagáltatjuk, és a kivált sót szűréssel összegyűjtjük. Szükség esetén a terméket tisztítás céljából átkristályosíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását az mutatja, hogy képesek öntudatuknál lévő, spontán magas vérnyomásos patkányok és öntudatuknál lévő, renálisan magas vérnyomásos kutyák vérnyomásának csökkentére, ha orálisan legfeljebb 5 mg/kg adagokban adagoljuk őket. Az (I) általános képletű vegyületeket beadhatjuk önmagukban, általában azonban valamilyen gyógyászati hordozóanyaggal összekeverve adagoljuk őket, ahol a hordozóanyagot a beadás módjától és az általános gyógyászati gyakorlattól függően választjuk meg. így például beadhatjuk őket orálisan tabletták alakjában, amelyek kötőanyagokat, így keményítőt vagy laktózt tartalmaznak, kapszulákban, amelyek a hatóanyagot önmagukban vagy kötőanyagokkal összekeverve tartalmazzák vagy pedig elixirek vagy szuszpenziók alakjában, amelyek ízesítőanyagokat és színezőanyagokat tartalmaznak. Injektálhatjuk őket parenteráÜsan, például intramuszkulárisan, intravénásán vagy szubkután. Parenterális adagolás céljából a legjobban steril vizes oldat alakjában alkalmazható, amely egyéb oldott anyagokat irtalmazhat, például elegendő konyhasót vagy glükózt, hogy az oldatot izotóniássá tegye. A találmány tehát olyan gyógyászati készítményt is nyújt, amely egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak egy gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóját tartalmazza gyógyászatiig elfogadható hígítószerrel vagy hordozóanyaggal együtt. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket a humán gyógyászatban magas vérnyomás kezelésére használhatjuk, az adagolás orális vagy parenterális lehet. Az orális adag átlagos, 70 kg súlyú felnőtt beteg esetén naponta körülbelül 1-20 mg, egyszeri adagban vagy legfeljebb 3 adagra osztva. Az intravénás adag a napi orális adagnak körülbelül 1/5-1/10 része. így egy átlagos felnőtt beteg egyéni orális adagjai tabletta vagy kapszula alakjában körülbelül 1—20 mg hatóanyagnak felelnek meg. Szükség esetén a fenti adagoktól a kezelendő személy súlyától és állapotától és az adagolás módjától függően el kell térni, ez szakember számára ismert. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa 4-Amino-2-[4-(kromán -2-karbonil)-piperazino]-6,7 - -dimetoxi-kinazolin (V képletű vegyület) előállítása 1,38 g 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazino-kinazolin 30 ml abszolút metilénkloriddal készített szuszpenziójázhoz jégfürdővel történő hűtés és keverés közben cseppenként hozzáadjuk 1,13 g kromán-2-karbonilklorid 20 ml abszolút metilénkloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet éjszakán átszobahő-184.747 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
