184746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos spiro-helyzetben kapcsolt amidin-származékok és e vegyületek sztereo és optikai izomerjeinek előállítására
1 2 82. példa 3-endo-/4-k]ór-fenil/-5 ’-morfolino-spiro(biciklo-(2,2,2)heptán-2,2’-5-exo-pirrolin)-hidrogén-jodid A 32. és az 1 a) példa szerint előállított 0-(3-exQ-/4-klór-fenil/-2-endo-nitro-bicíklo(2,2,1 )hept-5 -en-2- -il/-propionsav-metilészter etanolos anyalúgját oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, ily módon a /3-{3-endo-/4-klór-fenil/-2-exo-nitro-biciklo(2,2,2)hept-5-en-2-il)-propionsav-metilészter sztereoizomért kapjuk színtelen kristályok formájában (szilícium-dioxidon kromatografálunk, eluálószerként metilénkloridot alkalmazunk). A 3-exo-/4-klór-fenil/-5 ’-morfolino-spiro(biciklo-(2,2,1 )heptán-2,2’-5-endo-pirrolin) vegyület előállítása szerint járunk el az endo-aril-exo-pirrolin-anúdin-hidrogén-jodid sztereo-izomér előállításánál is. A színtelen kristályok olvadáspontja: 279°C (bomlás), etanolból átkristályosítva. 83. példa /-/-3-exo-/4-klór-fenil/-5 ’-morfolino-spiro(biciklo--(2,2,l)heptán-2,2’-5-endo-pirrolin)-D-hidrogén-tartarát A 32. példa szerint az etanolból kinyert /±/-3- -exo-/4-klór-fenil/-5’-morfolino-spiro(biciklo(2,2,l)heptán-2,2’-5-endo-pirro]in)-hidrogén-jodidot 2 n káliumhidroxid/metilénklorid elegyével kezeljük, így a szabad bázishoz jutunk. 12,3 g világos sárga színű szabad bázist (olajos termék) 400 ml metanolban oldunk és keverés közben 5,8 g D/-/-borkó'ssav 200 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. 2 óra eltelte után a finom eloszlású csapadékot leszűrjük. A szilárd anyagot 500 ml vizes metanollal (1 : 1) átkristályosítjuk. Dy módon színtelen lemezeket kapunkL amelynek 270°C hőmérsékleten elbomlanak. [ajV = -106°C (metand/víz = 3:1) A szabad bázis forgatóképessége [ajjj = -126°C (metanol/víz = 3:1). Fentiek szerint eljárva nyerjük az alábbi vegyületet: /+/-3-exo-/4-klór-fenil/-5 ’-morfolino-spiro(biciklo(2,2,1 )heptán-2,2 ’-5 -en do-pirrolin)-L-hidrogén-tartarát, a színtelen lemezek bomláspontja: 270°C, [“] 2í = +106°C (rnetanol/víz = 3:1). 84. példa /-/-3-exo-/4-klór-fenil/-5 ’-/2,6-dimetil-morfolino/--spiro(biciklo(2,2,1 )heptán-2,2 ’-5-endo-pirrolin)-D-hidrogén-tartarát A 65. példában leírt hidrogén-jodid sót 2 n káli um-hidroxiddal és metilénkloiiddal kezelünk, a szerves fázist nátriumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. 2,5 g kicsapódó olajos terméket 100 ml metanolban oldunk, majd ehhez lassan 1 g D/-/-borkősav 10 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az elegy et egy éjszakán át állni hagyjuk, majd leszűrjük, a kapott anyagot vizes metanolból (1 :1) átkristályosítjuk— A színtelen kristályok bomláspontja: 270°C [a]Ví = -76°C (metanol/víz = 3:1). 85. példa /-/-3-exo-/4-fluor-fenil/-5 ’-morfolino-spirofbiciklo--(2,2,l)heptán-2,2’-5-endo-pirrolin)-D-liidrogéntartarát A 45. példa szerint eljárva, az etanolból kicsapódó D,L-3-cxo-|4-fluor-fenil/-5 ’-morfolino-spiro(biciklo(2,2,1 )heptán-2,2 ’-5 -endo-pirrolin)-hidrogén-jodidot 2 n káliumhidroxid és metilénklorid elegyével kirázzuk, így sómentes vegyületet kapunk. A szerves fázis szárítása, szűrése, bepárlása után keletkező olajo terméket (10,7 g) 185 ml metanolban oldjuk és 4,9 g D/-/-borkősav 60 ml vízzel készült oldatát keverjük lassan hozzá. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük, a szilárd anyagot vizes metanolból ( 1 : 1) átkristályosítjuk. Színtelen kristályokat kapunk. Olvadáspont: 256t)C (bomlás) [njií 3 -76° (metanol/víz = 3:1) A fentiekhez hasonlóan eljárva állíthatjuk elő a /+/-3-exo-/4-fluor-fenil/-5 ’-morfolino-spiro(biciklo-(2,2,1 )he ptán -2,2 ’-5 -endo-pirroli n )-L-h idrogén -tártadtól. A színtelen lemezek bomláspontja: 255°C, [a]2 2 = 69°C (metanol/víz =3:1). 86. példa /-/-3-exo-/3,4-diklór-fenil/-5 ’-morfolino-spiro--(biciklo(2,2,1 )heptán -2,2 ’-5 -endo-pirrolin)-D-hidrogén-tartarát A 48. példa szerint járunk el, az etanolból kinyert /±/-exo/3,4-diklór-fenil/-5 ’-morfolino-spiro(biciklo-(2,2 ,)heptán -2,2 ’-5 -endo-pirrolin)4ii drogén-jodidot először a 83. példa szerint sómentes alakban állítunk elő, majd D-borkősavval megbontjuk a racemátot. A színtelen kristályok olvadáspontja: 236°C (bomlás) [a[i2 = —101° (metanol/víz = 3 :1). 87. példa 3-fenil-5 'morfolino-spiro(biciklo(2 ,2,1 )heptán-2.2 ’-5 -pirrolon/-maleinsavsó 3,1 g POCI j-t kloroformban oldunk, ezt az oldatot keverés közben 9,6 g 3-fenil-spiro-/bicik!o(2,2,l)heptán-2,2’-pirrolidin/-5-on-kloroformos oldatához csepegtetjük. A reakció hőmérséklete 25°C alatt maradjon, 2 óra keverés után a reakció elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután 1,7 g morfolin oldatot adunk szobahőmérsékleten keverés közben a fenti reakdó-elegyhez. Az elegyet ezután 60—75°C hőmérsékletre melegítjük fel néhány óra hosszat, majd a reakció elegyet vizes 2 n nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk keverés közben. A szerves fázist elkülönítjük, jeges vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a maradékhoz maleinsavat adva maleinsavsót állítunk elő. Op. 173UC. Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi példák vegyületeit: 2, 4, 5, 12, 13, 15, 16, 24, 25, 26, 30, 31,32,40,41,44,45,47,48,50,55,65,71,72, 88. példa (c eljárás) S-fcnil-S-’n-b utilamino-spiro/biciklo(2,2,l)heptán-2.2 ’-pirrolin/-hidrogénjodidsó 2,4 g (0,01 mól) 5-amino-3-fenil-spiro/biciklo(2,-2,l)heptán-2,2’-5-pirrolin-/-t valamint ekvimoláris mennyiségű n-butiljodidot 110°C hőmérsékleten 3—4 óra hosszat hőkezelünk. A reakció befejeződését vékony réteg kromatográfia segítségével ellenőrizzük. A kapott elegyet forró izopropanollal extraháljuk. Lehűtés és átkristályosítás után - amelyhez ugyanezt az oldószert használjuk, a cím szerint hidrogénjodidot kapjuk. Op.: 165—167°C. A fent leírt alkilezési reakcióhoz használt kiindulási vegyület előállítását a 74. példa ismerteti. Fentiek szerint eljárva az alábbi példák vegyületeit állíthatjuk elő: 4,5,9,12,13,32 és 66. 184 746 5 ,10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
