184746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos spiro-helyzetben kapcsolt amidin-származékok és e vegyületek sztereo és optikai izomerjeinek előállítására
1 2 184 746 89. példa (d)elj.irás 3-fenil-5 ’-pirrolidino-spiro/biciklo(2,2,l)heptán-2,2 ’-5-pirroiin/-oxálsavsó 5 18 g (1,1 mól) benzolszulfonilkloridot —10°C hőmérsékleten 24 g (1 mól) 3-fenil-spiro(bicikloj (2,2,l)heptán-2,2’-pjrrolidin)-5-on oldatához csepegtetünk. Ez utóbbi vegyületet vízmentes piridinnel készítjük el (25 ml, 3 mól). További 40 percig keverjük az ”10 elegyet -10°C hőmérsékleten, majd kis adagokban 8,5 g (1,2 mól) pirrolidont adunk hozzá. Ezután a hűtést megszüntetjük, majd az elegyet gőzfürdőn félóra hosszat melegítjük. A reakció elegyet ezután vizes-ammónia-oldathoz öntjük, majd kloroform- c mai extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószer és piridin fe'eslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot etanollal felvesszük, ezután ehhez oxálsav alkoholos oldatát adjuk. Az oxálsavassót etanolból átkristályosítjuk. Op. 96°C. j?0 Fenti módon eljárva állíthatjuk elő az alábbi példák vegyületeit: 12, 13, 96, 17, 18, 21,24, 25, 26, 30, 31, 32, 36, 40, 41,42, 43, 44, 46, 47, 48, 49, 50,52,55,71. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 25 1. Eljárás az (I) általános képletű heterociklusos spiro kapcsolású amidin vegyületek és e vegyületek fiziológiásán alkalmas sóinak valamint optikailag aktív alakjainak előállítására, ahol n értéke 1 vagy 2, ,30 R1 jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxilcsoporttal vagy morfolinocsoporttal helyettesített 14 szénatomos alkilcsoport, R2 adott esetben hidroxilcsoporttal, fenilcsoporttal, 1-2, 14 szénatomos alkoxi cső porttal helyettesi- «g tett fenilcsoporttal, 14 szénatomos alkilcsoporttal, dietilamincsoporttal vagy hidroxi-benzilaminocsoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy Rl és R2 jelentése a szomszédos nitrogénatommal együtt adott esetben fenilcsoporttal, hidroxilcso- 40 porttal, benoilaminocsoporttal, benzimidazolin-2-on-l-il- vagy l-fenil-imidazolidin4-on-2-ilcsoporttal helyettesített 5,6- vagy 7 tagú telített gyűrűt képezhet, a hattagú gyűrűk egy szénatom helyett további heteroatomként oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazhatnak, ahol a nitro- 45 génatom hidrogénatommal, 14 szénatomos alkilcsoporttal, 14 szénatomos hidroxilalkilcsoporttal, 2-5 szénatomos alkoxikarbonilcso porttal, benzilcsoporttal, benzoilcsoporttal, fluor-benzil-(14 szénatomos)-alkilcsoporttal, adott esetben 14 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatom- ”0 mai helyettesített fenilcsoporttal helyettesített, vagy R8 és R2 a szomszédos nitrogénatommal együtt tiomorfolin-l-oxid4-ilcsoportot alkot, R4 jelentése adott esetben 1 vagy 2 14 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxlcsoporttal, halogénatommal, trifluormetil- vagy aminocsoporttal helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a) adott esetben valamely (XVI) általános képletű vegyületből előállított valamely (III) általános képletű vegyületet - ahol n és R4 jelentése a fenti - foszforoxi-kloríddal, illetőleg foszfor-pentoxiddal, továbbá valamely (IV) általános képletű aminnal - ahol R1 jelentése a fenti - reagálta tunk, vagy b) valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol n és R4 jelentése a fenti és Z jelentése egy haíogénatom, SH-, SR5 - vagy OR5 -csoport - R? jelentése 1-6 szénatomos alkil-, benzil-, fenil-alkilvagy fenilszulfonilcsoport — valamely (IV) általános képletű aminnal — ahol R2 jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy c) valamely (V) általános képletű vegyületet — ahol n és R4 jelentése a fenti — valamely alkilezőszerrel kezelünk, vaggy d) adott esetben valamely (XVI) általános képletű vegyületből előállított valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol n és R4 jelentése a fenti — vízmentes piridinben — 30°C és szobahőmérséklet között, célszerűen -l0°C-pn valamely aril-szulfokloriddal reagáltatunk, majd a közbenső termékként kapott i mir,o-észteit valamely (IV) általános képletű ammo vegyülettel — ahoi R2 jelentése a fenti — reagálhatjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy d) eljárás az (I) általános képlet alá tartozó (XVI) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a (XV() általános képletű exo-aril-endo-nitro-észter — ahol n és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott — előállításakor kapott anyüúgból oszlopkromatográfiásan elkülönített (XVI) általános képletű vegyületből készült (III) általános képletű - ahol n és R4 jelentése a fenti — vegyületet használunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal j el 1 e mezve, hogy az (I) általános képletű vegyüíet - ahol n és Rr jelentése az 1. igénypontban megadott — balraforgató izomeijét különítjük el. 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal j e 11 e m ez v e, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyület optikai izometjét - a képletben R2, R4, n és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott, — valamely a gyógyászatban ismert segédanyaggal gyógyászati, célszerűen orálisan vagy parenterálisan beadható készítménnyé alakítunk. 6 db rajz Kiadja : Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán o.v. KÓDEX 11
