184746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos spiro-helyzetben kapcsolt amidin-származékok és e vegyületek sztereo és optikai izomerjeinek előállítására
1 2 kéznek. A közlemény alapján nem volt várható, hogy a találmány szerinti spiro-vegyületek erős antidepresszív hatást mutassanak. A találmány szerinti vegyületek és ezek farmakológiailag megfelelő sói 0,1-10 mg/kg ED^q értékkel rendelkeznek: lásd az 1. és 2. táblázatot, intraperitoneálisan vagy orálisan adva egereknél a tertabenazin-ptózisra antagonisztikus hatást fejtenek ki. öt 22 g-os híg egérnek 1%-os oldatban (karboxilmetilcellulózzal készítve) adjuk be a vizsgálati anyagot. A beadott oldat nátrium-klorid-tartalma 0,9% (desztillált vízben). Az előzőleg beadott tetrabenazin által létrehozott ptózis a találmány szerinti vegyületek beadása után megszűnik. A találmány szerinti vegyületek antidepresszív hatásának értékelését, valamint a különféle depresszív állapotok kezelésénél való alkalmazás lehetőségét emlősállatokon, továbbá az egér-agyvelő synaptosomáinak vizsgálata alapján (noradrenalin és dopamin újrafelvételének gátlására) végeztünk. A vegyületek csekély toxicitást mutatnak. Az LDjq értékek általában 100—500 mg/kg per os érték kozott vannak (egér). A találmány szerinti vegyületeket és ezek gyógyászatiig megfelelő sóit széles dózistartományban alkalmazhatjuk, az alkalmazott dózis értéke különféle tényezőktől függ, így például a felhasznált vegyülettől, a kezelt emlősállat állapotától, fajtájától, nagyságától stb. Humán kezelésben a napi dózis értéke általában 10-60 mg között van. A vizsgálati állatoknál, mint egér és patkány, 0,1—5 mg pro kg egyedi dózisértékeket alkalmazunk. A találmány szerinti vegyületeket és ezek sóit általában orálisan vagy injekció formájában adjuk be. Erre a célr.a a találmány szerinti vegyületeket és ezek sóit gyógyászati készítmény formájában állítjuk elő. A gyógyászati készítményeket ismert módon állítjuk elő, a készítmények legalább egy találmány szerinti vegyületet vagy ennek sóját tartalmazzák, továbbá valamely megfelelő, gyógyászatiig alkalmas hordozóanyagot. A találmány szerinti gyógyászati készítményt oly módon állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a segédanyaggal elegyítjük vagy hígítjuk, vagy egy segédanyagba zárjuk, mint például kapszulába, vagy egyéb burkolóanyagot használunk. Hígítóanyagként szilárd, félszilárd vagy folyékony anyagokat alkalmazhatunk, amelyek nemcsak hígítószerként, hanem a hatóanyag közegeként, segédanyagként is szolgálhatnak. A hordozóanyagok közül megemlítjük a laktózt, dektrózt, szacharózt, szorbitot, inannitot, keményítőt, akáciagumit, kalcium•foszfátot, alginátot, tragakantot, zselatint, szirupot, metil-cellulózt, metil- és propil-hidroxi-benzoátot, talkumot, magnéziumsztearátot, ásványolajat. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket oly módon készítjük, hogy beadás után azok a hatóanyagot gyorsan, folyamatosan vagy késleltetve adják le. A készítmény formája a beadástól függ. Orális célra tablettát, kapszulát vagy szuszpenziót, parenterális célra injekciós oldatot állíthatunk elő. A találmány tárgyához tartoznak a legalább egy (1) általános képletü vegyületet, vagy ennek gyógyászatiig megfelelő savaddiciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények is. 1. táblázat Vegyület Veevület megnevezése ___ T/-/-exo-3-/4-klór-fenil/-5’-morfolino-spiro-(biciklo(2.2.1 .)-heptan-2,2 ’-5 -pirrolin/-D-hidrogéntartarát 2. f]-3-/4-fluor-fenil/-5-morfolino-spiro-(bicik lo(2.2.1 )-heptan-2,2-5 -pirrolin)-D-[-]-hidrogéntartarát 3. [-]-3-/3,4-dikl ór-fenil/-biciklo(2.2.1 )heptan-spiro-2,2-5-morfolino-5-morfolino-5- -pirrolin-D-hidrogéntartarát 4. 3-endo/4-klór-fenil/-5-morfolino-spiro(biciklo(2.2.1 )heptan -2,2 ,-5 -exo-pirrolin/-hidrogénjodid 5. 3-/4 -klór-fenil/-5 -morfolin o-spiro/biciklo-(2.2.1)hept-5-en-2,2-5-pirrolin/-hidrogénjodid 6. 3-/4-klór-fenil/-5-piperidino-spiro/blciklo■(2.2.1 )hept-5-en-2,2-5-pirrolin/-hidrogénjodid 3-/4-klór-fenil/-5-/l ,2,5,6-tetrahidropiridil/-spi ro/bi ciklo(2.2.1 )he ptan -2,2 -5 -pirrolin/-hidrogénfumarát 2. táblázat Vegyület Tetrabenazin Ptosis T ~ 0,2 2. 0,35 3. 0,4 4. 0,2 5. 0,4 6. 0,5 7. 0,3 dezmetil- * 1 2 imipramin __1,0 1. példa 3-/2-metoxi-feni1/-5’-pirrolidino-spiro(biciklo-(2.2.1 )heptán -2,2 ’-5-pirrolin)-hidrogén-jodid a) c-(3-/2-metoxi-fenil/-2-nitro-biciklo(2.2.1)-hept-5-en-2-il)-propionsav-metil-észter 1. ) 0,1 mól 3-/2-metoxi-fenil/-2-nitro-biciklo(2.2.1)hept-5-ent 600 ml dioxánban oldunk, 12 ml triton B és 0,1 mól akrilsav-metil-észter hozzáadása után az oldatot forrásig melegítjük (vékonyrétegkromatografiás vizsgálat). Az oldószert ledesztillálva a maradékot aktív szén hozzáadásával etanolból átkristályosítjuk. A kapott színtelen kristályos olvadáspontja: 72—26°C. 2. ) 0,4 mól 3-/2-metoxi-fenil/-2-nitro-biciklo(2.2.1)-hept-5-en, 40 ml terc-butanol és 6 ml triton B-oldat (40%-os metanolban) elegyéhez 5°C hőmérsékleten keverés közben 0,4 mól akrilsav-metil-észtert ’adunk. A reakcióelegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, miközben a hőmérséklet rövid ideig 40°C-ra emelkedik. Az elegyet etanollal hígítjuk, kevés híg sósavval semlegesítjük, majd bepároljuk. Etanolból átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk, olvadáspont: 72—76°C b) 3-/2-metoxi-fenil/-spiro(biciklo(2.2.1)heptán-2,2’-pirrolin)-5’-on 0,2 mól c-(3-/2-metoxi-fenil/-2-nitro-biciklo(2,2,-l)hept-5-en-2-il)-propionsav-metil-észtert 800 nü etanolban oldunk, ehhez 2 spatulányi Raney-nik-184 746 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
