184746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos spiro-helyzetben kapcsolt amidin-származékok és e vegyületek sztereo és optikai izomerjeinek előállítására
1 2 és R* jelentése az (I) általános képletnél megadott helyettesítőkkel azonos. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a (XII) és (XVII) általános képletű heterociklusos spiro-ami dinek a biológiai hatás tekintetében nem várt különbséget mutatnak. így például a balra forgató izomér antidepresszív hatása lényegesen erősebb, mint a jobbra forgató izoméré. Ez utóbbi a racemátnál kisebb hatást mutat. 1 A találmány tárgyához tartozik a (XII) és a (XVII) általános képletű vegyületek optikailag aktív sztereo-izornérjeinek előállítása — a képletekben R2, R1 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos. A találmány tárgyához tartozik továbbá e vegyületek savaddiciós sóinak előállítása, valamint e vcgyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása. Különösen kedvező optikailag aktív sztereoizomérek az alábbiak: — /-/-3-exo-/4-klór-fenil/-5’-morfolino-spiro(bicik- , lo(2,2,1 )-heptán-2,2 ’-5-endo-pirrolin), — /-/-3-endo/4-klór-fenil/-5 ’-morfolino-spiro(biciklo-(2,2,l)-heptán-2,2 ’-5-exo-pirrolin), — /-/-3-exo-/4-klór-fenil/-5 ’-morfolino-spiro(biciklo(2,2,1 )-hept-5 -en-2,2 ’-5 -en do-pirrolin), — /-/-3-endo-/4-klór-fenil/-5 ’-morfolino-spiro(biciklo-(2,2,1 )-he pt-5 -en-2,2 ’-5-exo-pirrolin), — /-/-3-exo-/4-fluor-fenil/-5’-morfolino-spiro(biciklo-(2,2,1 )-l : e ptán-2,2 ’-5 -endo-pirrolin), — /-/-3-endo-/4-fluor-fenil/-5’-morfolino-spiro(biciklo-(2,2,1 )-heptán-2,2 ’-5-exo-pirrolin), — /-/-3-exo-/4-fluor-fenilf-5’-morfolino-spiro(biciklo(2,2,1 )-hept-5 -en -2,2 ’-5 -en do-pirrolin), — /-/-3-endo-/4-fluor-fenil/-5 ’-morfolino-spiro(biciklo— (2,2,1 )-he pt -5 -en-2,2 ,-5 -exo-pirrolin), — 3-exo-/4-bróm-fenil/-5 ’-morfolino-spiro(biciklo-(2,2,1 )-h e ptán -2,2 ’-5-endo-pirrolin), — 3-endo-/4-bróm-fenil/-5’-morfolino-spiro(biciklo-(2,2,1 )-heptán -2,2 ’-5-exo-pirrolin), — 5’-morfolino-3-exo-/4-trifluor-metil-fenil/-spiro-(2,- 2, l)-heptán-2,2’-5-endo-pirrolin), — 5 ’-morfolino-3-endo-/4-trifluor-metil-fenil/-spiro-(biciklo(2,2,Í)-heptán-2,2 ’-5-exo-pirrolin), A találmány szerinti optikai izoméreket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely racém (XII) és (XVII) általános képletű vegyületet — ahol n, R2 R1 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos — vagy ezek racém közbenső termékeit ismert módon optikai izomérekre választjuk szét, és ezeket a (XII) és (XVII) általános képletű izomérekké alakítjuk. Célszerű a fent nevezett (XII) és QíVlI) általános képletű vegyületek racém elegyek ismert eljárással optikai izomérekre szétválasztani. A racém keverék szétválasztása történhet oly módon is, hogy a (V) általános képletű közbenső terméket választjuk szét és így jutunk el két optikai izomérhez, majd a kapott izomérek egyikét vagy mindkettőt további reakciónak vetjük alá. Legáltalánosabb azonban az a megoldás, hogy a (XII) vagy (XVII) általános képletű vegyületek racém elegyét az irodalomban leírtak szerint valamely optikailag aktív sav alkalmazásával választjuk szét izomérekre. A racemát elegyét például megfelelő oldószerben, például alkoholban oldjuk, az oldatot valamely optikailag aktív sav oldatával kezeljük. A só kristályosítása során az egyik enantiomér elkülöníthető, a másik enantiomért az anyalúgból szükség esetén egy bázissal való kezelés, majd egy másik optikailag aktív savval való kezelés, után különíthetjük el. A racemát oldatát kezelhetjük a másik enantiomér optikailag aktív savval képzett sójával is. Hogy az egyes esetekben milyen oldószert és milyen optikailag aktív savat kell alkalmazni, nem lehet előre általánosságban megállapítani, az oldószer és a sav kiválasztása egyszerű kísérlet alapján történik. A legkedvezőbb kombináció az, amelynek segítségével a sót nagy tisztaságban (azaz a másik enantiomértől mentesen) és kristályos formában állíthatjuk elő. Azt tapasztaltuk, hogy némely (XII) és (XVII) általános képletű vegyület izomérjének elkülönítéséhez eredményesen alkalmazhatók a D(-)- és L(+)-borkősav, a D(-)- és L(+)-dibenzoil-borkősavtovábbá a D(-)- és L(*)-di-p-toIil-borkősav. Abban az esetben, ha az egyik izomér tiszta sóját elkülönítettük, ezt valamely erős bázissal, például ammónium-hidroxiddal, nátrium-hidroxid- vagy nátrium-karbonát-oldattal kezeljük, ily módon az optikailag aktív amidinekből a szabad bázist felszabadítjuk. Az (1) általános képletű vegyieteket vagy e vegyületek (XII) és (XVII) általános képletű sztereoizomérjeit önmagukban vagy savaddiciós só formájában különíthetjük el. A savaddiciós sók közül megemlítjük a gyógyászatilag megfelelő nem toxikus addiciós sókat, amelyeket megfelelő savakkal állíthatunk elő, mint például szervetlen savakkal, így sósavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, salétromsavval, kénsavval, foszforsawal, szerves savakkal, mint például hangyasawal, ecetsawal, propionr.avval, borkősavval, borostyánkősavval, glikolsawal, tejsavval, malonsawal, hidroxi-maleinsawal, fumársavval, oxálsavval, citromsavval, almasavval, nyálkasawal, benzoesawal, szalicilsavval, naftalin-1,5-diszulfonsawal, aszkorbinsawal, fenil-ecetsawal , p-aminoszaiicilsawal, hidroxi-etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval vagy szintetikus gyantákkal, amelyek savanyú csoportokat tartalmaznak, mint például az ioncserélő hatással rendelkező gyanták. Az így kapott savaddiciós sókat ismert módon bázikus vegyületekké alakítjuk át, például valamely bázissal való kezelés révén, így például fémhidroxiddal, fémalkoholáttal, fémkarbonáttal, ammóniával vagy hidroxilioncserélővel vagy valamely más megfelelő reagenssel kezelve a sókat. A savaddiciós sókat ismert módon valamely más sóvá is átalakíthatjuk, így például valamely egy szervetlen savval képzett sót egy fémsóval, mint például nátrium-, báriumvagy ezüstsóval, valamely megfelelő oldószerben (amelyben a kapott anorganikus só oldhatatlan) kezelünk, ily módon a képződött sót a reakcióelegyből elkülönítjük. Valamely savaddiciós sót anion cserélő készítmény segítségével egy másik savaddiciós sóvá alakíthatunk át. A szabad bázist valamely alkil-halogeniddel kezelve kvaterner ammóniumsóhoz juthatunk. A 2 931 805 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan splro-norbomán vegyületeket ismertetnek, amelyek vérnyomáscsökkentő, vazodilatúrikus, helyi érzéstelenítő továbbá a központi idegrendszerre kifejtett hatással rendel-184 746 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
