184735. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-oxo- PGE1-sorozathoz tartozó új prosztaglandin-származékok előállításársa
1 2 OH, 3,6 (s, 3H) OCH:,, 3,4 - 4,3 (m, 3H). CH-OH, -CHO-, 5,5-5,75 (m, 2H), olefin protonok 6.a) példa 6-oxo-l 6-(3-tieniloxi)-l 7,18,19,20-tetranor-PGEt (1) 170 mg (0,4 mól) 6-oxo-Í6-(3-tieniloxi)-l/,18,- 19,20-tetranor-PGEj-metilésztert (5.a) példa) 30 ml 80/? os etanolban oldunk. Ehhez az oldathoz keverés közben 67,5 mg nátrium 4 ml etanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 3 óráig 35°C-on argon áramban keverjük. Az elegyet 2 n citromsav-oldattal jeges hűtés közben pH = 4-re savanyítjuk. A reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Termelés: 150 mg barna olaj. Oszlopkromatográfiásan A nagyságú Merck-féle készoszlopon (Si02a60) etilacetáttal 95 mg színtelen olajat kapunk. NMR: 1,0-2,9 (m, 15H), -CH^, CH-, 3,9 (d, 2H), ClGO-tiofén 4,1 -4,8 (m, zH), -CH-OH 4,9-5,2 (széles, s 3H), OH, COOH 5,4-5,8 (m, 2H), olefin protonok 6,1-7,3 (m, 3H) tiofén. 6.b)-6. j) példa A 6.a) példában leírt módon az 5.b)~5. j) példák vegyületeiből észterelszappanosítással a 6.b)—6.j) példák, vegyjleteit kapjuk (/I/ általános képlet, ahol R1 = hidrogénatom). 6. példa R2 a) 1. képletu csoport b) 2. képletu csoport c) H,C CH, C-CH2-0-CH-,CH, d) ÏKC CHo 1 3-C-CEG-O-CH, e) H,C CHÍ J-C-CHrO-CH2-CH2-CH3 f) 4. képletu csoport 7. a) példa 6-oxo-l 6-(3-tieniloxi)-l 7,18,19,20-tetranor-PGEj sója (!) 170 mg (0,4 mmól) 6-oxo-16-(3-tíéniloxi)-17,-18,19,20-tetranor-PGEj-metilésztert (5.a) példa) 30 ml 80%-os etauolban oldunk. Az oldatot keverés közben 67 mg nátrium, 4 ml etanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 35QC-on 3 óráig argonáramban keverjük, az oldatot csontszenes derítéssel leszűrjük, és az oldószert vákuumban, —10°C-on fagyasztva szárítva távolítjuk el. A prosztaglandln-származék nátriumsóját színtelen por formájában kapjuk. 7.b) példa 6-oxo-l 6-f3-tieniloxi)-l 7,18,19,20-tetranor-PGEj kálium sója (I) 192 mg tiszta 6-oxo-l 6-(3-tieniloxi)-l 7,18,19,- 20-tetranor PGEj-metilésztert (5.a) példa), 1,1 ml 0,5 M káliumhidroxidoldatot és 2 m) metanolt iners gázban 24 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A metanolt vákuumban leszivatjuk és a vizes káliumsó oldatot fagyasztva szárítjuk. A prosztaglandins/ármazék káliumsóját színtelen por formájában kapjuk. 7.c) példa 6-oxo-l 6-(3-tieniloxi)-l 7,18,19,20-tetranor-PGEj tetraetilammóniumsója (I) 50 mg 6-oxo-16-(3-tieniloxi)-17,18,19^0-tetranor-PGE1 nátriumsójának vizes oldatát (7.a) példa) 15 g Amberlite CG-50 trietdammónium-ciklusban lévő gyantát tartalmazó oszlopra visszük. Az elegyet 3%-os vizes trietilammóniumkarbonát oldattal eluáljuk. Az eluátumot fagyasztva szárítjuk és így a terméket kristályos por formájában kapjuk, amely 50°C fölött bomlik. 7.d) példa Az 7.a)-7.c) példákkal analóg módon a 6.a)— 6,j) példák vegyületeiből lúgos észterelszappanosítással és adott esetben ioncserélőn végzett kromatografálással kapjuk a megfelelő alkáli- vagy ammóniumsókat. 8. példa 5- Jód-l 7-(2-furil)-l 1,15-bisz-terc-butil-dimetilszililoxi-18,19,20-trinor-PGIi -metilészter (II) 309 mg (0,60 mmól) 5-jód-17-(2-furil)-l 8,19,20- -trinor-PGIj-metilésztert (a HOE 79/F 013 számú analóg német szabadalmi bejelentés szerint állítottuk elő) 6 ml abszolút metilénkloridot oldunk. Ezután hozzáadunk 225 mg (1,5 mmól) terc-butil-dimetilklórszilánt és 150 mg trietilamint és 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejezése után a metilénkloridos fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Termelés: 0,4 g világossárga olaj (II) vékonyrétegkromatogramm (etilacetát): Rj- = 0,68 . Foszformolibdénsawal megfestve a lemez 100°C-ra melegszik. 9. példa 17-(2-furil)-l 1,15-bisz-terc-butil-dimetíl-szililoxi-l 8- -19,20-trinor-PGI, -metilészter (III) 0,76 g (lmmol) 5-jód-l7-(2-furil)-l 1,15-bisz-torc-butil-di metil-szililoxi-18,19,20-trinor-PGI,-metilésztert (1. példa) 4 ml (1,5)-diazabiciklo(5,4,0)-undecén-5-ben intenzív keverés közben feloldunk. Az. elegyet kb. másfél óra hosszat melegítjük 70— 75°C-ra, a reakció befejezése után a reakcióelegyet 50 ml ecetsavetilészterben és 30 ml vízben feloldjuk. A szerves fázist elválasztjuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűtjük és vákuumban eltávolítjuk. Maradékként világossárga olajat kapunk, melyet további tisztítás nélkül tovább is felhasználhatunk. Termelés : 0,58 g (III) Vékonyrétegkromatogramm etilacetát és ecetsav elegyében Rt-= 0,73 97,5 2,5 A Foszformolibdénsawal megfestve és a lemezeket 100°C-ra melegítve. 10. példa 6- Oxo-l 1,15-bisz-terc-butil-dimetil-szililoxi-l 7- -(2-furil)-18,19,20-trinor-PGF, -metilészter (IV) 0,65 g (1 mmól)17-(2-furil)-ll,15-bisz-terc-butil-dimetil-szililoxi-18,19,20-trinor-PGI2-metilésztert (2. példa) 30 ml etilacetátban oldunk és 8 ml 2 n vizes sósavval elegyítünk és 15 percig szobahőmérsékleten keverünk. A szerves fázist ismét elkülönítjük, 184.735 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
