184735. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-oxo- PGE1-sorozathoz tartozó új prosztaglandin-származékok előállításársa
1 2 magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Termelés: 0,51 g (világos színű olaj) (IV) Vékonyrétegkromatogramm etilacetát és ecetsav elegyében 97,5 2,5 Rj- = 0,5 (foszformolibdénsavval megfestve és a lemezt 100°C-ra melegítve). 11. példa 6-Oxo-l 1,15-bisz-terc-butil-dimetil-szililoxi-17-(2-furil)-18,19,20-trinor-PGE, -metílészter (V) 0,47 g (0,7 mmól) 6-oxo-l 1,15-bisz-terc-butil-dinietilsziIiloxi-17-(2-furil)-18,19,20-trinor-PGFi - -metilésztert (a 3. példa szerint állítottuk elő) acetonban feloldunk (5 ml). —20—25°C-on 0,6 ml „Jones-féle reagenst adunk hozzá cseppenként, melyet 1,05 g krómtrioxidból 0,84 ml kénsavból és 2 ml vízből állítottuk elő. Fél óra múlva a reakció befejeződik és 1 rrü izopropanolt csepegtetünk hozzá. Az elegy narancssárgából zöld színűvé válik. Ezután 20 ml nátriumkloridot és 50 ml etilacetátot adunk hozzá. Rázás után az etilacetátos fázist nátriumhidrogénkarbonáttal savmentesre mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Termelés: 0,36 g színtelen olaj. Vékonyrétegkromatogramm toluol és etilacetát 1 : 1 arányú elegyében Rr- = 0,58 (foszformolibdénsavban megfestve a lemezt 100°C-ra melegítve). 12. példa 6-Oxo-l 7-(2-furil)-l 8,19,20-trinor-PGE j-metil észter 158 mg (0,25 mmól) a 4. példa szerint előállított 6-oxo-l 1,15-bisz-terc-butil-dimetil-szililoxi-17j(2-furil)-l 8,19,20-trinor-PGEj-metilésztert 6 ml ecetsav-I : víz-tetrahidrofurán 3:1 : 1 arányú elegyében feloldunk és 6,5 óra hosszat keverés közben melegítünk 50°C-ra. Éjjel állni hagyjuk az elegyet, majd 50 ml toluolt adunk hozzá és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml etilacetátban feloldjuk és 30 ml telített nátríumklorid oldattal elegyítjük. A szerves réteget rázás után elkülönítjük, telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal savmentesre mossuk. A vizes fázist még kétszer extraháljuk etilacetáttal, a szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Termelés: 143 mg. B Merck (SiO-,-60) nagyságú oszlopon tisztítjuk a nyers terméket. Eluálószerként kloroform és metanol 95 : 5 arányú elegyét használjuk. Termelés: 87,2 mg színtelen olaj. Vékonyrétegkromatogramm etilacetátban R = 0,17 NMR delta-értékek CDCU-ban: 1,2-2,9 (in, 18H) -CH,-, CH, -OH, 3,6 (s, 3H), -OCH,, 3,9 -1,45 (m, ZH), -CI1-OH 5,5-5,8 (m, 2H), olefines protonok 5,9-6,05 (m, 1H) furán, 6,15—6,3 (m, 1H), furán 7,1-7,3 (m, 1H) furán. 1 3. példa 6-Oxo-l7-(2-furil)-l8,19,20-trinor-PGE, (I) 60 mg (0,15 mmól) 6-oxo-l 7-(2-furil)-l 8,19,-20-trinor-PGEj-metilésztert (5. példa) 30 ml 80%-os etanolban oldunk. Az oldathoz keverés közben hozzáadjuk 67,5 mg nátrium 4 ml etanollal készített oldatát. Az elegyet argonban 3 óra hosszat 35°C-on keverjük. 2 n citromsavoldattal jegesítés közben pH = 4 re savanyítjuk. A reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Termelés: 55 mg barna olaj. Oszlopkromatográfiásan A nagyságú SiO,-60 oszlopon etilacetáttal 25 mg színtelen olajat kapunk. NMR: 1,2-2,9 (m, 16H), -CH,-, CH, 3,9-4,45 (m, 2H), -CH-OH, 5,5—5,8 (m, 2H) olefines protonok, 7,5-8,1 (széles s, 3H) OH, COOH 5,9-6,05 (m, 1H) furán, 6,15-6,3 (m, 1H) furán, 7,1—7,3 (m, ÍH) furán 14. példa 6-Oxo-17-(2-furü)-18,19,20-trinor-PGE, nátrium sója (I) 1 70 mg (0,17 mmól) 6-Oxo-17-(2-furil)-18,19,20- -trinor-PGE,-metilésztert (5. példában kapott termék) 30 mi 80%-os etanolban oldunk. Az oldathoz keverés közben hozzáadjuk 60 mg nátrium 4 ml etanollal készített oldatát. 3 óra hosszat 35 C-on argonban keverjük az oldatot, csontszénen leszűrjük és az oldószert vákuumban —10°C-on fagyasztva szárítva eltávolítjuk. A prosztaglandinszármazék nátriumsóját színtelen Tormában kapjuk. Termelés: 65 .mg. Az Rz helyén furiletilcsoportot és R1 * helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyüleí jó trombocita gátló hatást mutat IC^q-O.S.IO'' mól és spazmogén mellékhatása viszonylag gyenge (ED50 = 150 mg/ml). SZABADALMI IGÉNYPONTOK ,1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol R1 jelentése hidrogénatom, vagy 14 szénatomos al,kil csoport, Rz jelentése legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amelyben az egyik nem véghelyzetű metiléncsoportot oxigénatommal helyettesítjük, vagy az alábbi szubsztituensekkel helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport: 1) a vagy /3-tienilcsoporttal vagy a- vagy j3-furilcsoporttal, vagy 2) a- vagy 0-tieniloxi- vagy ciklohexilcsoporttal, előállítására, azzal j e 11 e m ez v e, hogy aj) valamely (III általános képletű vegyiiletben — ahol R1 és RZ jelentése a fenti és R3 4 könnyen lehasítható védőcsoport és X jelentése halogénatom - bázis segítségével HX képletű vegyületet hasítunk le, és a kapott (III) általános képletű,vegyületet - ahol R , Rz jelentése a fenti és R3 könnyen lehasítható védőcsoport — savanyú hidrolízisnek vetünk alá, és a kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol R , Rz jelentése a fenti és R3 könnyen lehasítható védőcsoport — oxidáljuk, és a kapott (Y) általános képletű vegyiiletben - ahol R , Rz és R3 jelentése a fenti — a védőcsoportokat semleges vagy savanyú feltételek mellett lehasítjuk, vagy 82) valamely (V) általános képletű vegyiiletben - ahol RJ és RZ jelentése a fenti .és R^Hkönnyen lehasítható védőcsoport - az R3 védőcsoportokat semleges vagy savas körülmények között lehasítjuk. 184.735 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
