184727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1-imidazolil-alkil)-indolszármazékok előállítására
1 2 184 ni csoport, a találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy egy II általános képletű vegyületet bázis jelenlétében akril-nitrillel reagáltatunk. A reakciót általában úgy végezzük el, hogy előnyös oldószerben, például dioxánban oldjuk a II általános képletű vegyületet és az akril-nitrilt. Ezután erős szerves bázis, például benzil„irimetil-ammónium-hidroxidot adunk az elegyhez, majd a kapott oldatot például 50-60 °C hőmérsékleten tartjuk egy órán át vagy hasonló ideig, A terméket elkülönítjük és tovább tisztítjuk adott esetben, ahogy azt az előzőekben megadtuk. 3. Azoknak az I általános képletű vegyületeknek az előállítására, ahol R és R , továbbá RJ és X az előzőekljen megadott jelentésű, továbbá ahol Y CONMR^ általános képletű csoport, -CON(l—4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport^, vagy ciatiocsoport, R3 1 -4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport, úgy járunk el, fyogy egy IV általános képletű vegyületet, ahol R , R" és R , továbbá X és Y az előzőekben megadott jelentésű és Z könnyen hasadó csoport, imidazollal reagáltatunk. Előnyös könnyen hasadó Z csoportként például -N*( I -4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport)?, klór- vagy brómatom, -OSC^l —4 szénatomos röviaszénláncú alkilcsoport), -fenilcsoport, -tolilcsoport vagy -p-metoxi-fenilcsoport) általános képletű csoport. A Z előnyösen -hTjmetilj^ csoport. Például úgy járunk el, hogy egy IV általános képletű vegyületet és imidazolt előnyös oldószerben, például etanolban visszacsepegő hűtő alatt 6 órán át forralunk. Ezután desztillációval eltávolítjuk az oldószert és adott esetben, például kromatográfiával és/vagy kristályosítással tisztítjuk a terméket. A IV általános képletű kiindulási vegyületeket olyan Y általános képletű vegyületből állítjuk elő, ahol Rz és RJ az előzőekben megadott jelentésű. Az első lépésben az 1. eljárásban megadottak szerint bevezetjük a -X-Y csoportot. Más módszerrel is rákapcsolhatjuk a vegyületre az -X-Y szubsztituenst, például akkor, ha az -(CH^jiCO^R4 általános képletű csoport, amikor 200 °C hőmérsékleten -y-butirolaktonnal reagáltatunk (lásd Annalen, 596, 158, 1955), majd, abban az esetben, ha R^ 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, észterezünk. A 3-helyzctű imidazolil-alkil-szubsztituenst ezután kapcsoljuk a molekulára a 0003901 számú európai szabadalmi leírásunk szerint eljárva. A reakciót pél dául Mannith-reakcióval végezzük egy R CHO általá nos kcpletű aldehiddel di-rövidszénláncú-alkil-amín például dimetil-amin jelenlétében, majd például metil -jodiddal kvaternizálunk, amiután olyan IV általános képletű vegyületeket kapunk, ahol Z -N^CH?)? Az V általános képletű vegyületek ismert vegyüle tek, vagy analóg módszerekkel állíthatók elő. 4. Bizonyos Y csoportokat természetesen megkap hatunk kémiai transzformációval is, ezek a lehetősé gek a szakemberek előtt ismertek. így például ezeket az I általános képletű vegyületeket, ahol Y karboxil csoport, úgy iülítjuk elő, hogy a megfelelő észtereket ahol Y-TO-iR^ általános képletű csoport, ahol R^ rö vids/cnlánjü alkilcsoport, hidrolizáljuk, A savat kü lonboző származékokká alakíthatjuk, például savklo riddá vagy imida/oliddá, majd ezt követően ammó mával reagáltatva a terméket megkapjuk az amidokat ahol Y karbamoilcsoport. Ha az 1-4 szenatomos rö 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 vidszénláncú alkil-amint hasonlóképpen savkloriddal vagy imidazoliddal reagáltatjuk, úgy megkapjuk azokat az L általános képletű vegyületeket, ahol Y-CONHR , ahol R3 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, továbbá ha a reakciót di-rövidszénláncú alkil-aminnal végezzük, úgy olyan vegyületeket kapunk, ahol Y-CON(l-4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport)?, továbbá például anilinnel vagy heterociklusos amínnal való reakciót követően azokat az I általános, képletű vegyületeket kapjuk meg, ahol Y-CONHR , ahol R5 fenilcsoport vagy egy heterociklusos csoport. Azokat az amidokat, ahol Y karbamoilcsoport, olymódon állítjuk elő, hogy azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol Y cianoesoport, hidrolizáljuk. A hidrolízist például hideg tömény hidrogén-kloriddal végezzük, abban az esetben, ha alkil-nitrileket használunk ahol X-(CH2)n- általános képletű csoport, vagy alkalikus hidrogén-peroxiddal, ha aril-nitrileket használunk, ahol X egy VII képletű csoport. A nitril erőteljesebb alkalikus hidrolízisekor a megfelelő savakat kapkuk meg, amikor Y karboxil-csoport. Az 5-tetrazolil-gyűrfít a nitril és az azid, például nátrium-azid, reakciójával építjük fel. Azokat a vegyületeket, ahol Y tetrazolilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy a ciano-származékot nátrium-aziddal vagy ammónium-kloriddal reagáltatjuk. Az összes előzőekben ismertetett reakció ismert és a módszerek és reakciókörülmények más lehetőségekkel és variációkkal együtt a szakember számára jól ismert, A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddiciós sóit ismert módszerekkel, például olymódon állítjuk elő, hogy a szabad bázist megfelelő oldószerben, például etanolban egy ekvivalens mennyiségű megfelelő savval reagáltatjuk. A savat például éterben adagoljuk. A kapott sót általában kicsapjuk az oldatból, vagy az oldószer desztillációval való eltávolítását követően izoláljuk. Abban az esetben, ha a találmány szerinti vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, úgy a találmány oltalmi köréhez tartoznak a racém keverékek, továbbá az elkülönített D- és L-optikailag aktív izomer alakok. Ezeket az alakokat ismert módszerekkel kell előállítanunk, például frakcionált kristályosítással, ami megfelelő optikailag aktív savval történik, például borkősavval. A találmány szerint I általános képletű vegyületek szelektive gátolják a trombocán-szintetáz enzim működést, anélkül, hogy jelentősen befolyásolnák a prosztaciklin-szintetáz és a cikio-oxigenáz enzimek működését. így a vegyületeket előnyösen használhatjuk fel különböző olyan klinikai elváltozások kezelésére, amelyeket a prosztacíklin és a trombocán A2 arányának változása jellemez. Az alábbiakban megadott okok miatt a fenti feltételek között trombózis szívbetegség, szélütés, átmeneti vérkeringési zavar, migrén és diabetikus eredetű vaszkuláris komplikációk jöhetnek létre. A kutató munka bizonyította, hogy a szövetekben az ararchidonsav metabolizmus legjelentősebb terméke két instabil vegyület, a tromboxán A^ (TxA-,) vagy a prosztaciklon (PUJ?). (Proc. Nat. Acad. Sa. USA., 72, 2944, 1975, Nature, 263, 663, 1976, Prostaglandins, 12, 897, 1976). A prosztaglandinok., a PGE2, PGF? és a PGD? ennek a bioszintetikus útnak minor melletermékei. A tromboxán A2 és a prosztaciklin 3
