184727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1-imidazolil-alkil)-indolszármazékok előállítására
1 2 184.727 48. példa Az S-bróni-l-(2-(2-piridil-karbamoil)-etil)-3-(l-imidazolil-nietii)-indol előállítása A 45. példában megadottak szerint eljárva 5-bróm-1 -{2-karboxi-etil)-3-(l-imidazolil-metil)-indolt N,N’-karbonil-diimidazollal és 2-amino-piridinnel reagáltatunk, a terméket izopropanol és 60-80 °C hőmérsékleten forró benzin elegyéből kikristályosítva 165- 167 °C hőmérsékleten olvadó 5-bróm-l-(2-(2-piridil-karbamoil)-etil)-3-(l -imidazolil-metil)-indolt kapunk. Elemanalízis ^gHioBrHrO-ra számított: C: 56,61, H: 4,28, N: 16,51% mért: C: 56,67, H: 4,46, N; 16,87%. 49. példa Az l-(2-/5-etoxi-karbonil/-etinil-metil)-3-(l-imidazolil-metií)-indol-hemifurát előállítása A fenti vegyületet a 4. példában megadottak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy az a-bróm-para-toluol-nitril helyett etil-5-bróm-metil-tenoátot használunk. A kapott terméket vízből kikristályosítva 119—121 °C hőmérsékleten forró hemifurát-sót kapunk. Elemanalízis C^oHioN^O^S x 0 x 5 C^H^O^-re számított:C: 62,40, H: 5,00, N: 9,92%, mért: C: 62,41, H: 5,10, N: 9,91%. 50. példa Az 1 -(2-/5-metoxi-karbonil/-furamil-metil)-3-(l-imidazolil-metil)-indil előállítása A 4. példa szerinti eljárás ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy az a-bróm-para-toluol-nitril helyett metil-5-klór-metil-furoátot használunk. A terméket toluol és 60—80 °C hőmérsékleten forró benzin elegyéből kikristályosítva 97—99 °C hőmérsékleten olvadó l-(2-/5-metoxi-karbonil/-furanil-metil)-3-( 1 -imidazolil-metil)-indolt kapunk. Elemanalízis C, gH.^NoOg-ra számított:C:68,05*, H: 5,11,N: 12,53%, mért: C: 67,97, H: 5,04, N: 12,15%. 51. példa Az l-[2-(5-karboxi)-tienil-metil]-3-(l-imidazolil-metilj-indol előállítása A 24. példában megadottak szerint járunk el, olymódon, nogy l-[2-(5-etoxi-karbonil)-tienil-metil]-3- -(l-imidazolil-metl)-indolból indulunk ki. A nyersterméket enyhén fölös mennyiségben 2 n nátrium-hidroxid oldatban oldjuk, az oldatot szűrjük és a terméket ecetsav adagolásával kicsapjuk. Az előállított termék 228—229 °C hőmérsékleten olvad. Elemanalízis C18H15N3°2S're számított: C: 64,09, H: 4,4», N: 12,46% mért: C: 63,87, H: 4,47, N: 12,21%. 52. példa 900 ml desztillált vízhez 1 g l-karbamoil-etil-3- -(1-imidazolil-metil)-indolt adunk, az oldat pH-ját hidrogén-kloriddal 5-re állítjuk be. 18 g nátrium-kloridot adagolunk, az oldat térfogatát 2 1-re egészítjük ki. Ezt az oldatot baktériumokat visszatartó szűrőn szűrve sterilizáljuk, steril körülmények között úgy töltjük 10 ml térfogatú üvegfiolákba, hogy az megfeljen a British Pharmacopea 1973-as kötetének 121. mellékletében foglaltaknak. 53. példa Kapszulák előállítására a következő anyagokat keverjük: 1 -karbamoil-etil-3-0 -imidazolil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 20 mg/kapszula 250 mg/kapszula 75 mg/kapszula 5 mg/kapszula 350 mg/kapszula Az anyagokat alaposan összekeverjük, granuláljuk, majd ezt követően szilárd, megfelelő nagyságú zselatin kapszulákba töltjük.-metil)-indol laktóz kukoricakeményítő magnézium-sztearát Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű új 3-(l-imidazolil-alkil)-indolok, ahol R* hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport R hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1—4 szénaíomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, RJ hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, trifluormetilcsoport, di-(l —4 szénatomos)-alkil -amino-csoport, fluoratom, klóratom vagy brómatom, X egy -(CH^n- általános képletű ahol n értéke 1, 2 vagy 3, vagy VII képletű csoport, Y -COjH, -CONHR5, -CON(l-4 szénatomos-alkil)2 általános képletű csoport, cianocsoport vagy 5- -tetrqzolil-csoport, R5 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-csoport továbbá ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddiciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy fa) egy JI általános képletű vegyületet, ahol R , R2 és R5 az előzőekben megadott jelentésűek, bázis jelenlétében akril-nitrillel reagáltatunk vagy erős bázissal aniont képezünk, majd a kapott aniont III általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk, ahol a III általános képletben Ha! jelentése brómatom, X az előzőekben megadott jelentésű és Y egy -CO-)R ■;n-.i«n.-.* i>4 1—4 szénát képletű csoport, port vagy fenilcsoport, vagy cianocsoport, vagy _(b)^gy IV általános képletű vegyületet, ahol R , R , R~, X és Y az előzőekben megadott jelentésű és Z könnyen lehasadó csoportot jelent, inert oldószerben és refluxálási hőmérsékleten imidazollal reagáltatunk, majd olyan I általános képletű vegyület előállítására, melynél Y jelentése -CCKH csoport, a kapott vegyületet, ahol Y jelentése CNvagy -CC^G—4 szénatomos alkil)-csoport, melegítve vizes bázissal hidrolizáljuk, vagy olyan I általános képletű vegyület előállítására, melynél Y jelentése -CONH2 csoport, a kapott vegyületet, ahol Y jelentése -CH csoport, hideg, vizes bázissal hidrolizáljuk, vagy olyan I általános képletű vegyület előállítására, melynél Y jelentése tetrazolilcsoport, a kapott vegyületet, ahol Y jelentése -CH csoport, nátriumaziddal és ammóniumkloriddal reagáltatjuk, vagy olyan I általános képletű vegyület előállítására, melynél Y jelentése -CONH2, -CONHR5, illetve -CON(l-4 szénatomos akil)2 csoport, a kapott vegyületet, hol Y jelentése -C02n-csoport vagy -CO^-G—4 szénatomos alkil)-csoport, ammóniával reagálhatva amidáljuk, vagy savklonddá alakítjuk, majd R5NH2 illetve (1-4 szén-12
