184727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1-imidazolil-alkil)-indolszármazékok előállítására

1

2

184.727

A találmány tárgya eljárás új indol-származékok, részletesebben bizonyos 3-(l-imidazolil-alkil)-indolok előállítására.

A találmány szerinti vegyületek szelektíven gátolják a troniboxán-szinte táz enzim aktivitását anélkül, hogy jelentős mértékben gátolnák a prosztaciklin-szintetáz és a ciklo-oxigenáz enzimeket. A találmány szerinti vegyületek ily módon például a trombózis, szívbetegségek, szélhűdés, átmeneti keringési, zavarok, migrén és a cukorbetegség okozta vaszkuláris komplikációk kezelésére használhatjuk.

A találmány tárgya eljárás I általános képletű vegyületek és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddiciós sóinak előállítására, ahol az I általános képletben

R hidrgénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcso-Rz hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkifcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, nem szubsztituált vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált

, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, trifluormetilcsoport, dí-( 1 —4 szénatomos alkil)-amino-csoport, fluoratom, klóratom vagy brómatom,

X egy -(CH-,)n- általános képletű, VII, VIII vagy IX képletű csoport, n értéke 1,2 vagy 3,

Y -C02H, -CONHR3, -CON(l—4 szénatomos alkil)2> -CN 'agy 5-tetrazolil-csoport, R5 hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, tazolilcsoport. piridilcsoport vagy pirimidilcsoport, azzal a feltétellel, ha X í(CH2) - vagy VILképletü csoport, akkor Y -CONHR5 csoport, ahol R5 tiazolil-, piridilvagy pirimidilcsoport.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatására emberben és állatban a troniboxán-szintetáz enzim gátlása úgy következik be, hogy a prosztaciklin-szintetáz és a ciklo-oxigenáz enzimek hatása gyakorlatilag változatlan marad. A tomboxán-szintetáz enzim gátlására úgy járunk el, hogy a kezelendő élőlénynek az 1 általános képletű vegyületet, vagy ennek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját vagy a fenti vegyületet vagy sót gyógyszerészeti szempontból elfogadható hígítóanyaggal vagy vivőanyaggal együtt tartalmazó gyógyszerészeti készítményt adagolunk hatásos mennyiségben.

A találmány szerinti eljárással előállitott I általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit tartalmazó készítménnyel tehát embert és állatot kezelünk a tromboxán-szintetát enzim működésének anélküli gátlására, hogy a prosztaciklin-szintetáz vagy a ciklo-oxigenáz enzim működése lényegesen gátlódna.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddiciós sók azok a sók, amelyek gyógyszerészeti szempontból elfogadható anionokat tartalmazó savakból jönnek létre. Ilyen savak például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav vagy foszforsav, ecetsav, almasav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, glükönsav, borostyánkősav vagy a p-toluol-szulfonátok.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R1 hklrogén-atom.R^ hidrogénatom vagy brómatom, R^ hidrogénatom, izoporpilcsoport vagy ciklopropilcsoport,

fenilcsoport,

R' hidrogénatom

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

I <2

de különösen azok, ahol R , R és R mindegyike hidrogénatom. Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben X -(CH2)n-csoport, különösen metiléncsoport vagy etilén csoport.

Előnyös tulajdonságúak azok a vegyületek, amelyekben X benzilcsoport, előnyösen 4-szubsztituált benzil csoport.

A találmány szerinti eljárással például az alábbi előnyös vegyületeket állítjuk elő:

5-bróm-l-karboxi-etil-3-(l-imidazolil-metil)-indol, l-karboxi-etil-3-(l-imidazolil-metil)-indol, 1-karboxi-etil-2-ciklopropil-3-(l-imidazolil-metil)-indol, l-{4- -karboxi-benzil)-3-(l -imidazolil-metil)-indol, 1 -karboxi-metil-3-(l -imidazolil-metil)-indol, 1 -karbamoil-etil-3-(l-imidazolil-metil)-indol és l-(4-karbamoil-benzil)-3-( 1 -iniidazolil-metil)-indol.

A találmány szerinti vegyületeket különböző módon állíthatjuk elő:

1. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kivitelezési változata szerint azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol R , R , R , X és Y az előzékben megadott jelentésűek, II általános képletű vegyületek - ből állítjuk elő oly módon, hogy a vegyületből erős bázissal aniont képzünk, majd egy III általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, mely képletben Hal jelentése brómatom, X az előzőekben megadott jelentésű, és Y egy -C02R4 általános képletű csoport, ahol R4 1-4 szénatomos alkilcsqport, -CONHR'1 általános képletű csoport, ahol R^ 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy cianocsoport. A továbbiakban adott esetben ismert kémiai transzformációs reakciókkal előállítjuk azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol Y a III általános képlet ismertetésénél megadottaktól különböző és az előzőekben megadott jelentésű.

A II általános képletű vegyületekből anion előállítására bázisként előnyösen nátrium-amidot vagy alkálifém-hidridet használunk, előnyösen nátrium-hidridet. Alkilezőszerként előnyösen olyan III általános képletű vegyületet használunk, ahol Hal brómatom. Előnyös alkilezőszerként a bróm-alkánsavak észté, óit használjuk, például az etil-bróm-acetátot, a-halogén-toluol-származékokat, például az a-bróm-tolunitrilt vagy az a-bróm-toluolsav etilésztert, továbbá halogén-alkanoil-anilin származékokat, például 3-klór-propion-anilidet.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint például úgy járunk el, hogy a II általános képletű vegyületet előnyös oldószerben, például vízmentes dimetil-formamidban oldjuk, majd óvatosan nátrium-hidridet adunk az oldathoz. Miután az anionképződés teljesen végbement, hozzáadjuk a reakcióelegyhez az alkilezőszert, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérésékleten 24 órán át keverjük. Ezután vízhez öntjük, majd megfelelő oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentesítjük, végül az előállítani kívánt termék izolálására desztilláljuk. A kapott terméket űjrakristályosítással vagy kromatográfiával adott esetben tovább tisztítjuk.

A II általános képletű kiindulási vegyületek előállítását az 1979. szeptember 5-én közölt 0003901 számú európai szabadalmi leírásban találjuk meg.

2. Azoknak az I általános képletű vegyületeknek az előállítására, ahol X -(C^^-csoport és Y ciano-2