184721. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikus tioindazol-származékok előállítására
1 2 sét a 3. reakcióegyenlet (íja le. X jelentése ebben az esetben is lehet halogénatom, »zulfonsavésztei-származék vagy -OH csoport. Abban az esetben, ha X jelentése klóratom közbenső termékként a könnyen hozzáférhető 2- -benzil-3-(3-klór-propil-tio)-indazolt (Via) használjuk. A (IV) képletü 2-benzil-indazolin-3-tion könnyen reagál az l-bróm-3-klór-propánnal só képzésre alkalmas bázis jelenlétében, mind poláros, mind apoláros oldószerekben, és jó kitermeléssel szolgáltatja a 2- -benzil-3-(3-klór-propil-tio)-indazolt. Akkor, ha X jelentése OH-csoport, a 2-benzil-3- -(3-hidroxi-propil-tio)-indazolt (VIb) 3-klór-propanol és a (IV) képletű vegyület Na-sójának a reakciójával állítjuk elő. Az így nyert (VIb) képletű alkoholt azután a szokásos módszerekkel alakíthatjuk szulfonil-származékká. A (VI) általános képletű vegyület (amelyben X jelentése halogénatom vagy szulfonsavésztercsoport) dimetil-amin mind poláros, mind apoláros oldószerekkel készült oldatával az (I) képletű vegyület hidrokloridjának képződése közben reagál. A gázalakú dimetü-amin használata természetesen lehetséges, de — kivéve ha speciális berendezést használunk — kevésbé előnyös, amit ez szakember számára érthető. Abban az esetben, ha a (VI) általános képletű vegyületben X jelentése OH-csoport, a dimetil-aminnal végzett reakcióban katalizátor, például az a) típusú reakció esetében már említett diciklohexil-karbodiimid használatára van szükség. Ugyanez a típusú szintézis alkalmazható a (II) képletű szulfoxid és a (III) képletű szulfon előállítására is. A (VI) általános képletü vegyület persavakkal a megfelelő (VII) és (Vili) általános képletű szulfoxidokká vagy szulfonokká oxidálható, a használt persav anyagi természetétől és a reakciókörülményektől függően. Dimetil-aminnal a (VII) és (VIII) általános képletű vegyületekből az (I) képletű vegyületek előállításánál leírt körülményekhez hasonló körülmények között a (II) és (III) képletü vegyület állítható elő. Ezt az eljárást a 4. reakcióegyenlet mutatja be. d) Végül az (1) képletű 2-benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-tio)-2H-indazol előállítható a (II) képletű amid alkalmas redukálószerrel, mint például lítium-alumínium-hidriddel végzett redukciójával (5. reakcióegyenlet). A (IX) képletű amidot az ismert 3-klór-N,N-dimetil-propán-amid és a (IV) képletű 2-benzil-indazolin-3-tion mind poláros, mind apoláros oldószerben végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő. Az (1), (II) és (III) képletű vegyületek a gyógyászatban bázis alakjában vagy farmakológiailag elviselhető savakkal képzett sóik alakjában használhatók. A szakemberek ismerik a szervetlen (mint hidroklorid-, szulfát-, foszfát-, nitrát- stb.), vagy szerves (mint maleát, citrát, tartarát stb.) sókat. A farmakológiai eredmények alapján a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket a gyógyszerkészítmények valamilyen jól ismert kiszerelési formájában adagoljuk. W készítmények receptúrája a különböző indikációknak megfelelően változhat. Így szis/.témikus adagolás esetén a szokásos gyulladásos megbetegedések kezelésére a termékeket tabletták alakjában 10 100 mgjos dózisokban naponta háromszor adagoljuk, vagy beadhatjuk ampullázott készítmények, kúpok vagy bármilyen más, orálisan, parenterálisan vagy rektárisan alkalmazható készítmények alakjában. Helyi adagolásnál differenciált használat javallt az alábbi kiszerelési fonnák egyikének vagy többjének alakjában : a) a szájüreg gyulladásos megbetegedésénél szájvíz (0,05-0,20%) alakjában, b) az Ízületek és az izom, valamint csontvázrendszer gyulladása esetén kenőcs (1-5%) alakjában, c) a külső nemiszervek és vagina gyulladásos megbetegedéseinél öblítő oldat (0,05-2%) alakjában, d) proctitis és haemorrhoidális fertőzések esetében proctologikus krém (0,5-2%) alakjában, vagy bármely egyéb, szakember számára ismert formában. A találmányt az alábbi kiviteli példák szemléltetik: 1. példa 2-Benzil-3 -(3 -dimetil-amino-propil-tio)-2H-indazol-hidroklorid 3,3 g (0,14 mól) nátrium 350 ml metanollal készült oldatában 34,5 g (0,14 mól) 2-benzil-indazolin-3-tiont oldunk. Az oldódás megtörténte után a metanolt vákuumba gőzfürdőn teljesen elpárologtatjuk. Az így nyert száraz nátriumsót 370 ml, 21,7 g (0,17 mól) 3-klórpropil-N^N-dimetil-amint tartalmazó toluolban szuszpendáljuk. Az elegyet 5 órán át erőteljes keverés közben forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, a szerves fázist vízzel mossuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradék (45,6 g) enyhén sárgás olaj, amelynek forráspontja 133 Pa nyomáson 220 °C (enyhén bomlik), n^8 = 1,6100, pKa = 7,90 (50 térfogat% vizet tartalmazó etanolban), melyet vízmentes éterben oldunk. A nyert oldathoz ekvimoláris mennyiségű vízmentes sósavat adunk éteres oldatban. Az így nyert hidrokloridot szüljük, és izopropanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 44,5 g (87,8%), op.: 152-153 °C. Ultraibolya spektrum: Xma„ = 304 nra, e = 8.800. A bázis felszabadítása es a megfelelő savval standard technikával sóvá történő alakítása útján előállítható a citrát, op.: 98—101 °C (bomlik), az oxalát, op.: 177—179 °C, a fumarát, op.: 133-135 °C, a maleát, op.: 114—116 °C, a mezilát, op.: 127-130 2. példa 2-Benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-tío)-2H-indazol-hidroklorid 10 ml abszolút etanolban 0,095 g (0,0041 mól) nátriumot oldunk. Ezután a megadott sorrendben 1 g (0,0041 mól) 2-benzil-indazolin-3-tiont és 0,6 g (0,0041 mól) 3-klór-propíl-N,N-dimetil-amint adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk, és fölös mennyiségű vízbe öntjük. Az elkülönülő olajat hexánnal extraháljuk. Az 184.721 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
