184721. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikus tioindazol-származékok előállítására
1 2 Irritáló hatás A helyi érzéstelenítő hatással párhuzamosan a helyi irritáló hatást is tanulmányoztuk, amely helyi érzéstelenítés esetében patkányoknál különösen a szem, egereknél a farok ödémájában és vörösödésében mutatkozik. A „termékek” nem okoztak egyetlen lokális irritációs jelenséget sem, a helyi érzéstelenítő hatást mutató dózis kétszeresének esetében sem. A benzidamin esetében ezzel szemben átfedést figyelünk meg a helyi érzéstelenítő és az irritáló hatást kifejtő dózisok között. Fertőtlenítő hatás A szokásos csésze-tesztet („cup-test”) használtuk szilárd kultúrán. A következő mikroorganizmusokat vizsgáltuk: Escherichia coli, Streptococcus aureus és faecalis, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans, Aspergillus niger, Saccnaromices cerevisiae. A találmány szerinti „termékek” nem specifikus antimikróbás, azaz fertőtlenítő hatást váltottak ki, 0,05% koncentrációtól kezdődően. Á benzidamin hasonló hatást mutatott. Másrészt a fenilbutazon» indometacin és acetilszalicilsav inaktívaknak bizonyultak. Ulcerogén hatás ' A termékek 250 mg/kg p.o. dózisig ulcerogén hatástól mentesnek bizonyultak patkányokon a Cioli és munkatársai [Cioli V., Silvestrini B., Dordoni F., Exp. mól. Patol. 6. köt., 68. old. (1967)] által leírt - körülmények között. A farmakológiái adatok ilymódon azt mutatják, hogy a „termékek” olyan gyógyászati hatóanyagok, amelyek főként gyulladásgátló hatásúak. Világosan megkülönböztethetők az ún. aszpirin-szerű szerektől, egyfelől a gasztrointesztinális nyálkahártyára gyakorolt ulcerogén hatásuk hiánya, másfelől helyi alkalmazás esetén kifejtett nagyobb hatásuk következtében. Az (1) képletű 2-benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-tio)-2H-indazol négy, különféle típusba sorolható szintézis-módszerrel állítható elő. a) Az ismert 2-benzil-indazolin-3-tion (IV) alkilezése útján az 1. reakcióegyenlet szerint, ahol X jelentése valamely alkalmas, helyettesíthető csoport. X az alkilezőszer kereskedelemből való beszerezhetőségének, a berendezés problémáinak és a munkabiztonságnak megfelelően választható meg. X lehet például halogénatom (különösen klóratom), valamely szulfonil-csoport, mint benzolszulfonil- vagy p-toluolszulfonil-csoport, vagy alkalmas katalizátor jelenlétében hidroxilcsoport. A helyettesíthető csoport megválasztásától függően a reakciókörülmények változnak. így a 2-benzil-indazolin-3-tion a megfelelő anionná alakítható át úgy, hogy a reakciót poláros vagy nem poláros szerves oldószerben, vagy víz-oldószer kétfázisú közegben hajtjuk végre. Az anion előállítási módját az oldószer minőségétől, valamint a használt bázis hozzáférhetőségétől és kezelési lehetőségeitől függően választjuk meg. Így például a 2-benzil-indazolin-3-tion ismert módszerrel előállított alkálifémsójának vagy alkáliföldfémsójának szerves oldószerrel készült szuszpenziójához 3-klór-propil-N,N-dimetil-anün vagy egyéb, fentiekben említett alkilezőszer ugyanazon oldószerrel, vagy az előbbi szerves oldószerrel kompatibilis oldószerrel készült oldatát adjuk. Alternatív módon úgy is eljárhatunk, hogy az aniont in situ képezzük, például úgy, hogy a két reakciókomponenst oldószerben és valamely alkálikarbonát jelenlétében összekeverjük. A reakció egy fázisban, poláros oldószerben, így etanolban is elvégezhető. Ebben az esetben a 2- -benzil-indazolin-3-tion nátriumsóját alkalmazhatjuk, vagy a 2-benzil-indazolin-3-tion nátrium sóját ekvimoláris mennyiségű alkálifém-etilát hozzáadásával in loco állítjuk elő. Végül az is lehetséges, hogy a 2-benzil-indazolin-3-tion nátriumsójának vizes oldatát az alkilezőszer alkalmas szerves oldószerrel készült oldatával reagáltatjuk valamely fázis-átvivőszer jelenlétében. Ezen túlmenően nem minden esetben szükséges a (IV) képletű 2-benzil-indazolin-3-tiont megfelelő anionná átalakítani. Ha X jelentése Cl-atom, abban az esetben, ha a 2-benziI-3-(3-dimetil-amino-propil-tio)-2H-indazolt (I) kívánjuk előállítani, a 2-benzil-indazolin-3-tiont (IV) közvetlenül reagáltathatjuk a 3-klór-propil-N,N-dimetil-aminnal valamely alkalmas szerves oldószerben, általában az oldószer forráspontján. Ha a választott oldószer nem poláros oldószer, az (I) képletű vegyület hidrokloridja kiválik a reakcióelegyből, ha pedig a választott oldószer poláros, a hidroklorid a reakció befejeződése után általában az oldat hűtésekor kikristályosodik. A reakció a sóvá nem alakított tionnal, alkalmas katalizátor jelenlétében akkor is elvégezhető, ha a helyettesítő csoport OH-csoport. Katalizátorként a diciklohexil-karbodiimid és kis mennyiségű kuproklorid alkalmazható. Mint ez szakember előtt nyilvánvaló, a reakciókörülmények, így a reakció-idő és -hőmérséklet is változtatható a választott reakciótól és az annak kivitelezésére rendelkezésre álló berendezéstől függően. A legmagasabb alkalmazható hőmérséklet az oldószer forráspontja, a legalacsonyabb a szobahőmérséklet. A reakcióidő a szükségletnek megfelelően néhány perc (magas hőmérsékleten, folyamatos üzemű berendezésben végrehajtott reakció esetében) és legfeljebb 18 óra (a legkedvezőtlenebb esetben) között változhat b) Alternatív módon az (I) képletű 2-benzil-3- -(3-dimetil-amino-propil-tio)-2H-indazol (a 2. reakcióegyenlet szerint) az ismert (V) képletű 2-benzil-3- -halo-indazollal is előállítható. Csakúgy, mint az a) típusú reakció esetében, a reakciókörülmények, oldószer, hőmérséklet és reakcióidő a választott technikától függően változnak, és általában alkalmasaknak kell lenniök a 3-dimetiI-amino-propil-tiol anionjának reagáltatására. A 2-benzil-3-klór-indazolt az irodalomban már leírták, a 3-bróm-származék pedig az ismert 2-benzil-l,2-dihidro-3H-indazol-3-onból kiindulva a szokásos módszerekkel állítható elő. c) Az (I) képletű 2-benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-tio)-2H-indazol egy harmadik típusú szintézi184.721 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
