184721. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikus tioindazol-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az (I) képletű 2-benziI-3-(3-dimetil-amino-propil-tio)-2H-indazol, annak (II) képletű szulfoxidja és (III) képletű szulfonja előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek (melyeket az alábbiakban „termék”-eknek nevezünk) a 2-alkil-3-alkiltio-csoporttal szubsztituált indazolok csoportjához tartoznak. E vegyületcsoportot korábban sehol sem írták le [ennek bizonyítására lásd: Baiocchi L. és munkatársai: Synthesis, 9. köt., 633—648.old. (1978)]. A találmány szerinti eljárással előállítható termékeket leginkább megközelítő vegyületek az indazol l-alkil-3-alkiloxi-származékai, így a benzidamin (3.318.905. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és egyik l-alkil-3-alkil tio-származéka (Kuroda T. és mtsai, 75.130.759. számon közzétett japán szabadalmi bejelentés, 1975. október 16.]. Ez utóbbiak és a találmány szerinti termékek között azonban mind kémiai-fizikai, mind farmakológiái szempontból lényeges különbségek vannak. így például az (I) képletű vegyület fluoreszcencia-spektruma vizes oldatban a benzidaminéhoz képest 100-szor kevésbé intenzív (benzidamin: gerjesztés 311nm-nél, emisszió 360 nm-nél — (I) képletű vegyület: gerjesztés 320 nm-nél, emisszió 395 nm-nél). A kísérleti állatokon végzett farmakoiógiai kísérletek azt mutatták, hogy a „termékek”-nek gyulladásgátló aktivitásuk van, amely mind helyi, mind szisztémikus alkalmazás esetén jelentkezik, valamint helyi érzéstelenítő és fertőtlenítő hatásuk is van, ami csak helyi alkalmazás után tapasztalható. A fentiekben említett benzidaminhoz és 1 -alkil-3 -alkil-tio-származékhoz képest e „termékek” — mint ezt az alábbiakban még részletezzük — sokkal előnyösebb arányt mutatnak a farmakoiógiai aktivitás és az irritáló vagy mérgező hatás között, ami javítja és kiterjeszti felhasználási lehetőségeiket. Ezen eredmények alapján a gyulladásos betegségek szisztémikus és helyi kezelése területén e termékek gyógyászati érdeklődésre tarthatnak számot. Ez utóbbi adagolás esetén a helyi érzéstelenítő és fertőtlenítő hatás a gyulladásgátló hatás hasznos kiegészítésének tekinthető, mert sok gyulladásos megbetegedést követ fájdalmas hyperaesthesia és fertőzéses jelenségek. A laboratóriumi vizsgálatokat a következő tesztekkel végeztük. Gyulladásgátló hatás Szisztémikus úton a gyulladásgátló hatást Winter és mtsai [Winter C.A., Risley E.A., Nuss G.W., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111. köt., 544. old. (1962)] módszerének felhasználásával patkányok plantáris ödémáján vizsgáltuk. Carrageenin-en mint gyulladáskeltő szeren kívül sörélesztőt (5%) és egy Zocker és Borelli [Zucker M.B., Borellí J., Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 109. köt., 779. old. (1962)] módszerével előállított kötőszövet-homobenizátumot használtunk. Referencia termékekként acetilszalicilsavat, fenilbutazont, indometacint és benzidamint használtunk. A gyógyszerkészítményeket orálisan adagoltuk, és az iiritálószer injektálását 30 perccel megelőzően alkalmaztuk. Mindhárom irritálószer esetében a találmány szerinti eljárással előállítható termékek jelentős gyulladásgátló hatást mutattak, már 60 mg/kg p.o. dózisban. Nagyobb dózisoknál a „termékek” hatása növekszik, és jó dózis/hatás korrelációt mutat. A benzidamin nagyobb dózisokban, kétszeres mennyiség esetén bizonyult aktívnak. Az indometacin csak a carrageenin-tesztnél aktív, jó egyezésben azzal, amit Winter és munkatársai (1962) közöltek, de inaktívnak mutatkozott a sörélesztő- és a szövet-homogenizátum teszteknél. A fenilbutazon és az acetilszalicilsav szintén aktívak carrageenin-nel szemben, de nem azok sörélesztővel és szövet-homobenizátummal szemben. E két gyógyászati termék aktív dózisa hasonló a találmány szerinti eljárással előállítható három termék dózisához. Ilymódon az a következtetés vonható le, hogy ez utóbbiaknak szélesebb a gyulladásgátló hatás-spektruma, mint az indometacinnak, fenilbutazonnak és aszpirinnek. Ezen túlmenően a benzidaminhoz képest azzal az előnnyel rendelkeznek, hogy nagyobb a gyulladásgátló hatásuk. Helyileg e „termékeket” ugyancsak a fentebb leírt tesztekkel vizsgáltuk. 3%-os és 5%-os koncentrációjú kenőcsök alakjában lokálisan alkalmaztuk őket, vagy az irritálószerrel együtt injektáltuk őket az állatok talpába. Referencia-termékként itt a benzidamint használtuk, amelyre vonatkozóan a „termék”-einkhez hasonló, lokális alkalmazást írtak le. E termékek gyulladásgátló hatást fejtettek ki, mind abban az esetben, ha kenőcs alakjában alkalmaztuk őket az állatok talpán, mind lokális injektálás esetében. Ez utóbbi esetben az aktív dózis 0,032—0,064 mg/kg volt. Az orális és a helyi alkalmazás esetén mért aktív dózis között ilymódon 1000:1 arány áll fenn, ami azt mutatja, hogy a „termékek” a gyulladást előidéző folyamatokat lokál-mechanizmussal gátolják. A benzidamin hatása feleakkora volt, mint a találmány szerinti eljárással előállítható termékeké. Helyi érzéstelenítő hatás A patkányszemen alkalmazott klasszikus helyi érzéstelenítési és az egér farok infiltrációs tesztet [Bianchi C„ Franceschini J„ Brit. J. Pharmacol,, 9. köt., 290. old. (1954)] alkalmaztuk. Míge módszerek közül az elsővel nemcsak a helyi érzéstelenítő hatás, de a nyálkahártyákon keresztüli áthatolási képesség is meghatározható, a másodikkal a szöveteken az áthatolási képességtől független érzéstelenítő aktivitás határozható meg, mert a hatóanyagot nevezett szövetek belsejébe injektáljuk. Minthogy a két érték egyre jobban megközelíti egymást, ez a hatóanyag szöveteken keresztüli áthatolási képességét mutatja. „Termékeink" mindkét teszt esetében ugyanabban a koncentrációban, nevezetesen 0,1%-os koncentrációban bizonyultak aktívnak. Ez az eredmény azt mutatja, hogy ezeknek a termékeknek igen jó a szövet-áthatolási képessége. A benzidamin fele olyan aktivitást mutat, mint e „termékek”, ami a szövetek áthatolása tekintetében ugyanazt a képességet jelenti. Azonos kísérleti körülmények között az indometacin, fenilbutazon és acetilszalicilsav egyáltalában nem mutat helyi érzéstelenítő hatást. 184.721 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
