184719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos oxipropanolamin-származékok előállítására

í

2

184.719

oxif-indazol

2 -b e n zil 4 -/ 2 -hi droxi -3 -[ 2 -(3,4,5 - -1 ri me t o xi -fenil )-e til-amino j-propoxi/-ingázóiból (lásd 27.g) kiviteli példát)

1) 4-|2-flidroxi-3-[2-(4-hidroxi- 57 -3 -metoxi-fenil)-etil-amino]-propoxi/-indazol

2 -be n zi 14 -/ 2 -hi droxi -3 -[ 2 -(4 - -benzi!-oxi-3-metoxi-feniJ)-etil-amino]-propoxi/-indazolbôl (lásd a 27 Ji) kiviteli példát)

ni) 4-/2-llidroxi-3-[2-(4- 55-butoxi-3-hidroxi-fenü)-etil-amino]-propoxi/-indazol

2-benzil-4-l'2-hidroxi-3-[2-(3- -benzil-oxi-butoxi-fend)-etil-amin o ]-propoxi/ -indazolből (lásd a 27 i) kiviteli példát)

n) 4-/2-!îidroxi-3-[2-(3,4- 46 -dihidroxi-fenil)-etil-amino]-propoxi/lndazol-acetât

2-benzd4-/2-hidroxi-3-[2-(3,4- -dibenzil-oxi-fendj-etil-amino]-propoxi/ándazolból

(lásd a 27 j) kiviteli példát)

o) 4-/2-Hidroxi-3-[2-(2- 52 -piridoxi)-etil-amino]-propoxi/-indazol-2-benzil 4-/24tidroxi-3-[2-(2- -piridoxi )-etil-amino]-propoxi/-indazolból (lásd a 27 k) kiviteli példát)

139-141 (izopropaanol- -etil-a cetát)

94-97

(etil-acetát)

160-162

(etanol)

113-115

(etil-acetát)

31 .a) példa

4 -12 -1 lidroxi-3 -[ 1 -(3,4 -dimetoxi-fenil)-propil-2-amino]-propoxi/-indazol

5 4-/2-Hidroxi-3-[3-(3,4-dimetoxi-fend)-propd--amino ] -propoxi/ -indazol -benzoát

6,6 g 4-(3-amino-2-hidroxi-propoxi)-indazolt (nyerstermék) 80 ml metilén-kloridban 3,1 ml trietil-amin jelenlétében 5,1 g 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pro- 1 0 pionil-kloriddal 48 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Vízzel végzett kirázás, szárítás és bepárlás után

9,1 g — nitro-metánból végzett átkristályosítás után 148-150 °C olvadáspontú — 4-j2-hidroxi-3-[3-(3,4- -dimetoxi-fenil )-propionamido]-propoxi/-indazol t ka- 15 punk.

A kapott nyersterméket 120 ml vízmentes tetrahidrofuránban 1,7 g líiium-aluniíniunt-hidriddel nitrogénatrnoszférában 26 órán át 60 °C-on keverjük. A szokásos elbontás és feldolgozás után a nyert olajat kova savgél-oszlopon 9:1 - 6:4 arányú etilacetát— 20 —metanol futtatószer eleggyel tisztítjuk. A kívánt

frakciók bepárlása után 1,7 g színtelen olajat kapunk, Etanolban végzett oldás és számított mennyiségű bcnzoesav hozzáadása, majd bepárlás és éter hozzáadása után 1,75 g (az elméleti kitermelés 15%-a) 131—134 °C olvadáspontú 4-/2-hi droxi-3-[3-(3,4- 25 -dimetoxi-fenil)-propil-amino]-propoxi/-indazol-benzoátot nyerünk.

A kiindulási anyagként használt 4-(3-amino-2- -hidroxi-propoxi)-indazolt a következő módon állítjuk elő.

5,1 g 50 ml metanolban oldott 1 -acetil4-(2,3- ^0 -epoxi-propoxi)-indazolt 250 ml folyékony ammóniává 8 órán át 50 °C-on keverünk. A nyert oldatot aktívszénnel kezeljük, bepároljuk, így 6,6 g intermediert kapunk nyerstermékként, amelyet minden további tisztítás nélkül használhatunk fel a következő reak- 25 ciólépésben.

32. példa

31.b) példa

4 g 2-benzil4-(3-amino-2-hidroxi-propoxi)-indazol és 3 g 3,4-dimetoxi-feniI-acetont 100 ml metanolban

1,5 g 10%-os palládium-szén jelenlétében hidrogénezzük. 1 mól hidrogén felvétele után 10 ml konc. sósavat adunk hozzá, és további 1 mól hidrogén felvételéig keverjük.

Leszívatás és bepárlás után vízben és metilén-kloridban oldjuk. Az elválasztás után a vizes fázist meglűgosítjuk, a 10:1 arányú metilénklorid-metanol eleggyel extraháljuk. Szárítás és bepárlás után a kapott diasztereomer-elegyet etil-acetátból átkristályosítjuk. Uymódon a cím szerinti vegyület A-frakciójának 1,1 g-ját (az elméleti kitermelés 21%-a) kapjuk 110—112 °C olvadásponttal.

Az anyalúg bepárlása és éterrel történő eldörzsölése után a cím szerinti vegyidet B rrakciójának 1,5 g-ját (az elméleti kitermelés 29%-a) kapjuk 66—73 C olvadásponttal.

A kiindulási anyagként használt 2-benzil4-[3- -amino-2-hidroxi-propoxi)-indazolt a következőképpen állítjuk elő:

12 g 2-benzd4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazolt autoklávban 100 ml folyékony ammóniában 8 órán át 50 °C-on keverünk. EtU-acetátban végzett oldás, leszívatás és mosás után a cím szerinti vegyidet 9,3 g-ját (az elméleti kitermelés 75%-a) kapjuk.

1 -Pi valód 4 -/2 -pi valód -oxi -3 -[2-(3,4-di me toxi-fend)-etd-amino]-propoxi/-indazol-hidroklorid

40 4,2 g 4-|2-hidroxi-3-[2-(3,4-dimetoxi-fend)-etd-aminoj-propoxi/-indazol-hidroklori dot (előállítását

lásd a 30. kiviteli példában), 4,2 ml pivalinsavanhidridet és 35 ml pivalinsavat 50 -60 órán át 75°C-on keverünk. A nyert szilárd halmazállapotú masszát ligjc roinnal elkeverjük, leszívatjuk, és ligroinnal mossuk.

4,1 g (az elméleti kitermelés 69%-a) 155-158 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.

33. példa

^0 4-/2-Pivalod-oxi-3-[2-(3,4-dimetoxi-fend)-etd-amino]-propoxi/-indazol

4,0 g l-pivalod4-/2-pivaloU-oxi-3-[2-(3,4-dimetoxi-fend)-etd-amino]-propoxi/-indazol-hidrokloridot (előállítását lásd a 32. kiviteli példában) 150 ml izopropd- 55 -aminnal 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása medett forraljuk. Bepároljuk, éterben oldjuk, 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk és a szerves fázist kromatográfiásan kovasavgél-oszlopon (futtatószer: metdénklorid-etilacetát 1:1 arányú elegye) tisztítjuk. Olaj alakjában a cím szerinti vegyidet 2,7 g-ját 60 (az elméleti kitermelés 85%-a) kapjuk meg.

13