184719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos oxipropanolamin-származékok előállítására
1 2 184.719 4-/2-Hidroxi-3-[2-(3,4-dime toxi-fenil )-etil-amino]- 5-propoxi/-l -formil-indolin-benzoát 2,2 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-l-formil-indolint és 1,8 g 2-(3,4-dimetoxi-feni])-etil-amint 50 ml n-butanolban 18 órán át szobahőmérsékleten keverünk, vákuumban bepároljuk, és éterben, valamint 1 n tejsavban vesszük 10 fel. A vizes fázist 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. Szárítás és bepárlás után 4 g nyerstermék marad vissza. Ezt kovasavgél-oszlopon 95:5 arányú metilénklorid—metanol oldószereleggye! tisztítjuk. Bymódon 1,3 gtisztított bázist kapunk, melyet 50 ml etil-acetátban ol- 5 dunk, és ekvivalens mennyiségű benzoesavat adunk hozzá. Leszívatás után 1,3 g (az elméleti kitermelés 24%-a) 136-138 °C olvadáspontú 4-/2-hidroxi-3-[2- -(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino]-propoxi/-l-formil-indoiin-benzoátot kapunk. 20 35. példa A 34. kiviteli példában leírttal analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 34 . példa Termék a) 4-/2-Hidroxi-3-[2-(4-fluor-fenoxi)-etil-amino]-propoxi/-1 -formil-indolin-benzoát 4-(2,3-epoxi-propoxi)-l-formil-indolinból és 2-(4-fluor-fenoxi)-etil-aminból b) 4-/2-Hidroxi-3-[2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-propoxi/-1-formil -indolin-benzoát 4-(2,3 -epoxí-propoxi)-l -formil-indolínból és 2-(2-mctoxi-fenoxij-etil-anünból c) 4-/2-Hidroxi-3-[2-(2- -metoxi-fenoxi)-N-benzil-propilamino]-prooxi/-formil-indolin 4-(2 ,3 -epoxi-propoxi)-l -formil - -indolinból és 2-(2-metoxi-fenoxi)-N-benzil-propil-aminből d) 4-/2-Hidroxi-3-[2-(2- -benziI-oxi-fenoxi)-N-benzil-etil-amino]-propoxi|-l-formil-indolin 4-(2 ,3-cpoxi-propoxi)-l -formil-indolinból és 2-(2-benzil-oxi-fenoxi)-N-benzil-etil-aminból c) 4-/-2-Hidroxi-3-[2-fenil-etil-amino]-propoxi/-l -formil-indolin 4-(2,3-epoxí-propoxi)-l-formü-indolinból és 2-fenil-etil-aminból f) 4-/2-Hidroxi-3-[2-(2-klór-fenoxi )-clil-amino]-propoxi/-l-formil -indolin 4-(2,3-epoxi-propoxi)-l formil-Kiterme- Olvadáslés az el- pont °C méleti (oldószer) %-ában 20 121-123 (etil-acetát) 19 78-79 (etil-acetát) 90 olaj 40 45 95 olaj 50 18 121-123 (etil-acetát) 55 15 104-107 (etil-acetát) 60-indolinból és 2-(2-klór-fenoxi)-etil-aminból g) 4-/2-Hidroxi-3-[2-(2-metil- 20 129-130 -merkapto-fenoxi)-etil-amino](metanol)-propoxi/-l -formil-indolin 4-(2,3-epoxi-propoxi)-l -formil-indolinból és 2-(metil-merkapto-fenoxi)-etil-aminból. 36. példa 4-/2-Hidroxi-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-propil-amino]-propoxi/-l-formil-indo'in-benzoát 6,7 g 4-/2-hidroxi-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-N-benzil-propil-amino]-propoxi/-l-formil-indolint (előállítását lásd a 35.c.) kiviteli példában) 250 ml metanolban és 20 ml trietil-aminban, szobahőmérsékleten, 1 bar hídrogénnyomáson, 2 g 10%-os palládium-szén jelenlétében hidrogénezünk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, majd ekvivalens mennyiségű benzoesavat adunk hozzá. Leszívatás után 2,1 g (az elméleti kitermelés 31%-a), 131 — —133 °C olvadáspontú 4-/2-hidroxi-3-[2-(2-metoxi-fenoxi )-propil-amino]-propoxi/-l-formil-indolin-benzoátot kapunk. 37. példa A 36. kiviteli példában leírttal analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületet: Termék 4-/2-Hidroxi-2-[z-(2-hidroxi-fen oxí)-e til-amino ]-propoxi/-1 -forrni!-indolin-acetát KitermeOlvadáslés az elpont C méleti (oldószer) %-ában 41 171-173 (etil-acetát) 4-/ 2 -hi droxi-3 -[2-(2-benzil -oxi - -fenoxi)-N-benzil -etíl-amíno ]-propoxi/-l -formil-indolinból (lásd 35.d) kiviteli példát) E vegyidet előállításához szükséges kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 4-(2,3-epoxi-propoxi)-l -formil-indolin 48,6 g 670 ml dimetil-formamidban oldott 2-benzil-oxi-6-nitro-toluolhoz 29,9 g paraformaldehidet adunk, majd ezt követően 200 ml kálium-terc-butilát-oldatot csepegtetünk hozzá. Szobahőmérsékleten végzett 1 órás keverés után a reakcióelegyet 3 liter jeges vízbe keverjük, és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 62 g 2-benzil-oxi-6-nitro-fenil-etanolt kapunk, amely a következő reakciólépésben nyers alakban használható fel. 62 g 2-benzil-oxi-6-nitro-fenil-etanolt 500 ml vízmentes piridinben oldunk és kb. 10 °C-on hűtés közben 47,7 g p-toluolszulfonilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és a reakció teljessé tétele céljából további 10 órán át állni hagyjuk, majd keverés közben, jeges vízbe öntjük. Leszívatás, vizes mosás és szárítás után 74 g (a 2-benzil-oxi-6-nitro-toluolra számított elméleti kitermelés 86%-a) 96--98 °C ol-14
