184712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás jobbra forgató transz-2-helyettesített- 5-fenil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirifo[4,3-b] indolszármazékok előállítására
1 2 184.712 ten, majd további egy órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A kivált csapadékot kiszűrjük és diklór-metánnal kimossuk. Az egyesített szűrletről és mosófolyadékról csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Az N-(tercier-butoxi-karbonil)-L-fenil-alanin kívánt észtereit tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ilymódon 2,5 g fehér színű, amorf, habos anyagot nyerünk. Ehhez a habhoz hozzáadunk 0 C hőmérsékleten 30 ml vízmentes trifluor-ecetsavat, és az elegyet fél órán át jeges-vizes hűtőfürdőben kevertetjük. Ezalatt a habos anyag feloldódik. Utána a trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson, rotavaporon (forgó rendszerű desztilláló készüléken) olymódon ledesztilláljuk, hogy a desztilláló lombikot kívülről nem melegítjük. A maradékként nyert szilárd anyagot feloldjuk hideg diklór-metánban, és hideg, 1 súly%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal semleges pH-ig mossuk, a pH-t pH-papírral ellenőrizzük. A semlegesre mosott oldatot magnéaum-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék 1,6 g halványsárga színű, ragacsos anyagot 40 g Merc-féle szilikagélen (230-440 mesh) kromatografáljuk, eluensként ecil-acetát és metanol 35:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Az a-enantiomer L-fenil-alanin-észterét tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ilymódon 636 mg ilyen észtert nyerünk. Ugyanilyen módon különítjük el a ß-enantiomer megfelelő észterét, súly: 474 mg. 625 mg a-enantiomer-L-fenil-alanin-észter 10 ml metanollal készült oldatához szobahőmérsékleten kevertetve addig adunk 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, míg az oldat meg nem zavarosodik. Utána az elegyet félórán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz hozzáadunk 10 ml vizet. Az ilymódon nyert vizes szuszpenziót diklór-metánnal kirázzuk, a diklór-metános kivonatokat magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként nyert halványsárga színű, ragacsos anyagot feloldjuk S' ml acetonban, az oldathoz fölös mennyiségű dietil-éteres sósav-oldatot adunk, ekkor az elegybói lemezke alakú kristályok formájában a jobbraforgató, a-enantiomer sósavas sója kristályosodik ki. Súlya: 380 mg, op.: 251—255 °C, [a]f)° = = -33,0° (c= 1,67, metanol). A fent leírt módon nyert 474 mg ß-enantiomer-L-fenil-alanin-észter hasonló módon nyert hidrolízise útján nyerjük a 8-íluor-5-(p-fluor-fenil)-2-[4 --hidroxi-4’-(p-fluor-fenil)-butil]-2,3,4,4a,5,9b-he xahidro-1 H-pirido[4,3-b]-indol balra for gató^ ß-enanüomcrjénck hidrokloridját, op.: 252—255 C, [oíjp) ■= -33,0° (c= 1,67, metanol). , A nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint mind az a-enantiomer, mind a ß-enantiomer legalább 99%-os tisztaságú. B) A 'yS-díasztereomer reszolválása 7-enantiomerré és 6-enantiomerré A transz-8-fiuor-5-(p-fiuor-fenil)-2-[4’-hidroxi-4’-(p-fluor-fenir)-butil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-l H-piridu|4,3-b]indol 76 diasztereomerjét a fenti A. pontban leírt módon először N-(tercier-butoxi-karbonil)-L-fenil-alaninnal reagáltatjuk, utána a kapott N-(tercier-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60-butoxi-karbonil)-L-fenil-alanin-észterről trifluor-ecetsawal lehasítjuk az aminocsoport tercier butoxi-karbonil-védőcsoportját, és az ilymódon nyert aminosav-észterek kromatográfiás elválasztása útján nyerjük a 7-enantiomer és a ő-enantiomer L-fenil-alanin-észterét. A szétválasztott 7- és 8 -észtert ezután külön-külön hidrolizáljuk, és a termékek tisztítása útján, ugyancsak a fenti A) pontban leírt módon, sósavas sójuk formájában különítjük el a jobbraforgató 7- -enantíomert és a balraforgató ő-enantiomert. ö-enantiomer: op.: 240-248 C (bomlik), [a]5°= +3,1° (c= 1,67, metanol);-enantiomer: op.: 240-248 °C (bomlik), [a]f)° =-2,7° (c= 1,67, metanol). A nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint a y-enantiomer körülbelül 95%-os tisztaságú, a S-enantiomer pedig 97%-os tisztaságú. Ezen enantiomerek nagyobb mértékű szennyezettsége várható volt, mivel, amint ezt a fentiekben említettük, a yS-diasztereomert kevés aß-diasztereomer szennyezte. 13. példa A) D-(—)-N-Karbamoil-fenil-alanin 16,52 g (0,10 mól) D-(+)-fenil-alanin 75 ml vízzel készült szuszpenziójához hozzáadunk 12,4 g (0,10 mól) nátrium-karbonát-hidrátot. Az így kapott oldathoz kevertetés közben hozzáadunk 12,17 g (0,15 mól) kálium-cianátot, és a reakcióelegyet másfél—két órán át vízfürdőn (85—90 °C belső hőmérsékleten) melegítjük. Utána jeges fürdőben lehűtjük, és tömény sósavval óvatosan pH= 1-2-re savanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, jeges vízzel, majd dietil-éterrel mossuk, ilymódon 15 g nyersterméket nyerünk. Ezt úgy kristályosítjuk át, hogy feloldjuk 250 ml meleg metanolban, az oldatot 400 ml vízzel hígítjuk, és hagyjuk lassan szobahőmérsékletre hűlni, majd hűtőszekrényben tartjuk, míg a kristályosodás teljessé nem válik. Ilymódon az átkristályosítás után fehér színű kristályok formájában 53%-os termeléssel nyerjük a terméket, op.: 203—204 °C (bomlik), [a]f)° = =-40,7° (metanol). B) L-(+)-N-Karbamoil-feníl-alanin Az A) pontban leírt módon eljárva, de a D-(+)-fenil-alanin helyett az L-(—)-izomerből kiindulva átkristályosítás után 42%-os termeléssel nyerjük az L-(+)-N-karbamoil-fenil-alanint, op.: 205—207 °C (bomlik), [a]5° = + 39,0° (metanol). 14. példa A dl-transz-8-fluor-5-(p-fluor-fenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol reszolválása A) A fenti termék enantiomer N-karbamoil-fenil-alanin-sóinak reszolválása 1. A dl-transz-8-fluor-5-(p-fluor-fenil)-2,3,4,4a,5, 9b-hexahidro-lH-pirido 4,3-b indol szabad bázisának a szükséges legkisebb mennyiségű etanollal készült oldatához hozzáadunk egy egyenértéknyi mennyiségű L-(+)-N-karbamoil-fenil-alanint. Az elegyet vízfürdőn melegítjük, és annyi etanolt adunk még hozzá, hogy homogén oldatot kapjunk. Utána hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és a fenti termék (-)-enantiomer L-U)-N-karbamoil-fenii-alanin-sóját, amely fehér 10
