184712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás jobbra forgató transz-2-helyettesített- 5-fenil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirifo[4,3-b] indolszármazékok előállítására
1 2 színű, tűs kristályok formájában válik ki, kiszűrjük és megszárítjuk. Op.: 207-209 °C, (afo0 = -5,9° (metanol). 2. A fenti 1. pont szerint nyert szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vizes nátrium•kaibonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként nyert olajat feloldjuk kevés etanolban, és hozzáadunk egy egyenértéknyi mennyiségű D-(—)-N-karbamoil-fenil-alanint. Az elegyet vízfürdőn melegítjük, és teljes oldódásig további etanolt adunk hozzá. Utána az oldatot lehűtjük és a fenti I. pontban leírt módon dolgozzuk fel, ílymódon 92%-os termeléssel nyerjük a fenti termék (+)-enantiomer D-(—)-N-karbamoil-fenil-alanin-sóját. Ezt a nyers sót etanolból (a nyerstermék minden grammjára 75 ml-t használunk) átkristályosííva 65% bruttó termeléssel nyerjük a kívánt sót, op.: 209— -211 °C, [a]fj° = +6,6° (metanol). B) A tiszta enantiomerek sósavas sójának előállítása 1. A fenti termék A/l. pontjában leírt módon nyert N-karbamoil-fenil-alanin-sóját telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk, az etil-acetátos részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson, melegítés nélkül ledesztilláljuk. A marad* k olajat feloldjuk vízmentes dietil-éterben (grammonként 50—100 ml-t használunk), és erélyes rázogatás közben száraz sósavgázt vezetünk az oldat felszíne fölé, ekkor fehér színű csapadék válik ki. A fölös sósavgázt és a dietil-étert csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten eltávolítjuk, és ílymódon körülbelül 96%-os termeléssel nyerjük a (-)-transz-8-fluor-5-(p-fluor-fenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-hidrokloridot. Ezt a sót úgy kristályosítjuk át, hogy a szükséges legkisebb mennyiségű forró etanolban feloldjuk, majd zavarosodásig dietil-étert adunk hozzá. ílymódon 75%-os hozammal, apró, fehér színű kristályok formájában nyerjük vissza a terméket. Op.: 258—260 °C, [a]ß° = = —40,9° (metanol). 2. A fenti 1. pontban leírt módon eljárva és a fenti A/2. pontban leírt módon nyert sóból kiindulva 96%-os termeléssel (nyerstermék) és 75% átkristályosítási hozammal nyerjük a (+)-transz-8-fluor-5-(p-fluor-fenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido[4,3- -bjindol-hidrokloridot, op.: 260—262,5 °C, [ajf)0 = = ♦ 39,2° (metanol). 15. példa A dl-4-hidroxi-4-p-fluor-fenil)-vajsav reszolválása A. 14,0 g (0,35 mól) nátrium-hidroxid 1000 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 18,0 g (0,10 mól), a kereskedelemben kapható y-(p-fluor-fenil)^ -y-butirolaktont, és az elegyet 40 percig forraljuk. Utána lehűtjük és 0—15 °C-on egy óra alatt hozzáadunk 70 ml 6 normál sósavat. A kivált fehér színű, szilárd anyagot kiszűijük, pentánnal mossuk, és levegőn szárítjuk, ílymódon 18,43 g (93%) racém 4-hidroxi-4-(g-fluor-fenil)-vajsavat nyerünk. Ha ezt a savat 100 C fölé melegítjük, akkor visszaalakul a kiindulási laktonná. B. 18,43 g (0,093 mól), a fenti módon nyert savat enyhe melegítéssel feloldunk 200 ml etil-acetátban, és az oldathoz hozzáadjuk 15,04 g (0,91 mól) d-efedrín [a]j7i = + 11,4 (aceton) 80 ml etil-acetáttal készült oldatát. Az elegyet éjszakán át kevertetjük, szobahőmérsékleten, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, és levegőn szárítjuk. Súlya: 18,3 g, op.: 97-99 °C. Ezt a terméket úgy kristályosítjuk át, hogy melegen feloldjuk a szükséges legkisebb mennyiségű etil-acetátban, és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A terméket háromszor így átkristályosítjuk, ílymódon l-4-hidroxi-4-(p-fluor-fenil)-vajsav d-efedrin-sójához jutunk, op.: 105,5— —106,5 °C. Ezt a terméket felvesszük 300 ml jéghideg 5%-os vizes sósav és 150 ml etil-acetát elegyében, a vizes fázist kirázzuk ötször 100 ml hűtött etil-acetáttal, az egyesített szerves oldószeres oldatokat telített só-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. ílymódon 3,8 g kristályos 1-enantiomert nyerünk, op.: 98—104 °C, [a]s7g = —32,6°. A terméket diklór-metánból átkristályosítva, forgatóképessége: (a]578 = —33,4°. A fenti háromszori átkristályosítás anyalúgjából további 0,4 g terméket nyerhetünk. C. A B. pont szerint első szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a 15,5 g súlyú maradékot felvesszük hideg 5%-os sósav-oldat és etil-acetát elegyében, és a vizes fázist további etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített etil-acetátos részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az ílymódon nyert 8,19 g (0,040 mól) hidroxisavat feloldjuk 100 ml etil-acetátban, és hozzáadjuk 6,60 g (0,040 mól) 1-efedrin 50 ml etil-acetáttal készült oldatát. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, a kivált sót kiszűrjük és a levegőn szárítjuk. Súlya: 12,2 g, op.: 101—104 °C. Ezt a sót etil-acetátból négyszer átkristályosítva 8,2 g d-4-hidroxi-4-(p-fluor-fenil)-vajsav-l-efedrin-sót nyerünk, op.: 105,5-107 °C. Ezt a sót úgy bontjuk meg, hogy jéghideg 5%-os sósavval és etil-acetáttal kezeljük, amint ezt a fenti B. pontban leírtuk, ílymódon 4,0 g d-hidroxisavat nyerünk, op.: 98-104 °C,(a]S7. -33,1°. 16. példa d-(+)- és l-(—)-y-(p-fluor-fenil)-7-butirolakton A. 250 mg (1,26 mmól), a 15. példa B. pontjában leírt módon nyert l-(-)-4-hidroxi4-(p-fluor-feml)-vajsavat feloldunk 15 ml etil-acetátban és hozzáadunk néhány szemcse p-toluol-szulfonsavat. Az elegyet 25 percig forraljuk, utána szobahőmérsékletre hütjük, telített só-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert Iedesztilláljuk, és ílymódon 216 mg (91%) fehér színű, szilárd anyagot (1-lakton) nyerünk, op.: 52—54 °C, [a]57j =—4,0 . B. Az A. pontban leírt módon eljárva, és d-(+)-4- -hidroxi-4-(p-fluor-fenil)-vasjavból kiindulva a megfelelő d-laktonhoz jutunk. (a]571 = + 4,3°. 184.712 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
