184712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás jobbra forgató transz-2-helyettesített- 5-fenil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirifo[4,3-b] indolszármazékok előállítására
1 2 XXV általános képletfl vegyület X Y Z Olvadáspont (°C) Kitermelés (%) F F H 220-223 18 H H F 239-245 39 H H CH3O amorf,szilárd (a) 54 F F CH3O 45-48,5 (b) 31 (a) Tömegspektrum, m/e: 428, 411,263 (100%), 220 206, 204 Infravörös spektrum (KBr), H: 2,98, 3,42, 4,07 (széles) 6,20, 6,26, 6,70, 6,88, 8,04,8,54,9,77, 12,05. (b) Az olvadáspontok és a kitermelési adatok a szabad bázisra vonatkoznak. 9. példa dl-transz-5-Fenil-2-[5-(p-fluor-benzoil)-propil]-3,4,4a,5,9b-hexahidro-1 f l-pirido[4,3-b jindol-hidroklorid Mágneses keverővei ellátott 25 ml-es lombikba nitrogén-atmoszférában, 0,828 ml (8,0 mg, 10,3 mmól) vízmentes piridint és 10 ml diklór-metánt töltünk. Az oldathoz 517 mg (5,17 mmól) króm-trioxidot adunk, és a képződött sötétvörös szuszpenziót 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Egy adagban 5 ml diklór-metánban oldott 359 mg (0,862 mmól) dl-transz-5-fenil-2-[4-hidroxi-4-(p-flyor-fenil)-butií ]- 2,3,4,4a ,5,9b-hexahidro-1 H-pirido[4,3-b jindol szabad bázist adunk hozzá. A reakciókeverék gyorsan barna szuszpenzióvá alakul át, melyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverünk. Az oldatlanul maradt anyagot szűréssel eltávolítjuk, diklór-metánnal mossuk, az egyesített szűrletet és mosóoldatokat 20 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A szerves réteget megszárítjuk (magnézium-szulfát) és szárazra párolva gumiszerű anyagot kapunk. Az utóbbit szilíkagél-oszlopon tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát 1:1 elegyet használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepárolva sárga, gumiszerű anyagot kapunk, amelyet etil-éterben felveszünk és vízmentes hidrogén-kloriddal kezelünk. A kapott szuszpenziót szárazra pároljuk és 3 ml hideg diklór-metánban szuszpendáljuk. Színtelen, szilárd anyagot kapunk, melyet szűréssel összegyűjtünk és szárítunk. 20 mg 244—246,5 °C olvadáspontú, címben megnevezett vegyületet kapunk. 10. példa dl-transz-8-Fluor-5-(p-fluor-fenil)-2-f3-(p-íluor-benzoil)-propil]-2,3 ,4a,5,9b;hexahidro-1 H-pirido[4,3-b jindol-hidroklorid 20 ml diklór-metánt és 1,76 ml (21,9 mmól) piridint tartalmazó 100 ml lombikhoz 1,09 g króm-trioxidot adunk és a kapott sötétszínű szuszpenziót szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Ezután egy adagban 10 ml diklór-metánban oldott 824 mg (1,82 mmól) dl-transz-8-fluor-5-(p-fiuor-fenil)-2-[4- lndroxi-4-(p-f!uor-fenil>butil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol szabad bázist adunk hozzá 12 (a szabad bázist a hidrokloridsóból állítottuk elő olymódon, hogy a sóból nátrium-hidroxiddal vizes, lúgos oldatot készítettünk, az oldatot diklór-metánnal extraháltuk és a kivonatokat szárazra pároltuk). A kapott vörösesbarna szuszpenziót szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, és a 9. példában leírt eljárással feldolgozva 25 mg kívánt terméket kapunk, op.: 260— -263 °C. 11. példa A dl-transz-8-fluor-5-(p-fluor-fenil)-2-[4’-hidroxi--4’-(p-fluor-fenil)-butil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1 H-pirido[4,3-b jindol diasztereomerjeinek szétválasztása A) 5 g, a 3. példában leírt módon nyert, és a diasztereomerek keverékéből álló dl-transz-8-fluor-5-(p-fluor-fenil)-2-[4'-hidroxi-4’-(p-fluor-fenil)-butilj-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido[4,3-bjindol-hidrokloridból felszabadítjuk a bázist olymódon, hogy a sót megosztjuk a diklór-metán és 10%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldat között. A diklór-metános oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk, A maradékként nyert habos anyagot 12,5 ml etil-acetát és 45 ml hexán elegyében az elegy forrpontján feloldjuk. Az oldatot éjszakán át állni hagyjuk, másnap a kikristályosodott anyagot kiszűrjük, és Oymódon 2,24 g anyagot nyerünk, op.: 126— — 129 °C. Ezt a terméket etil-acetát és hexán elegyéből háromszor átkristályosítjuk Uymódon az egyik, 'aß- diasztereomernek nevezett izomer 1,22 g-nyi mennyiségét nyerjük, op.: 132-134 °C. Ezt a szabad bázist úgy alakítjuk sósavas sóvá, hogy a bázis metanolos oldatához dietil-éteres sósav-oldatot adunk. 1,30 g sósavas sót nyerünk, op.: 259—260 °C. A termék nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálata azt mutatja, hogy' az legalább 99%-os tisztaságú ng-diasztereomer. B) A fenti első kristályosítás anyalúgjáról ledesztilláljuk az oldószert, a maradékként nyert ragacsos anyagot feloldjuk dietil-éterben, és dietil-éteres sósavas-oldat hozzáadásával sósavas sóvá alakítjuk. Az Uymódon nyert kristályos, szilárd anyagot acetonitril és metanol elegyéből háromszor átkristályosítjuk, ílymódon a másik, yő-diasztereomernek nevezett izomer 1,03 g-nyi mennyiségét nyerjük, op.: 237-239 °C. A termék nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálata azt mutatja, hogy a 95 súly% 76-diasztereonier és 5 súly% a|3-diasztereomer keveréke. 12. példa A dl-transz-8-fluor-5-(p-fluor-fenil)-2-[4’-hidroxi-4’-(p-fluor-fenil)-butil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido[4,3-b jindol diasztereomerjeinek reszolválása A) Az oß-diasztereomer reszolválása a-enantiomerre és (3-enantiomerré 2,40 g (5,3 mmól), fent leírt módon nyert racém oß-diasztereomer és 2,0 g (7,5 mmól) N-(tercier-butoxi-karbonil)-L-fenil-aIanin 80 ml kloroformmal készült oldatához jeges-vizes hűtőfürdőben, nitrogén atmoszférában keverve hozzáadunk 1,55 g (7,5 mmól) N,N’-diciklohexil-karbodllmidet.és az elegyet egy órán át 0 °C hőmérsékle-184.7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
