184712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás jobbra forgató transz-2-helyettesített- 5-fenil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirifo[4,3-b] indolszármazékok előállítására
1 2 transz-8-fluor-5-(o-fluor-fenil)-2-[4-(p-fluor-fenil)-3-butenil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido[4,3-b]indolként azonosítjuk, az op.: 141-142 °C. A lassabban mozgó komponenst mint transz-8-fluor-5-(o-fluor-fenil)-2-[4-hidroxi-4-(p-fluor-fenil )-butil]-2,3,4,4a,5,9b-hexaliidro-lH-piridoi4,3-b]indolt azonosítjuk, op.: 195-197°C. 5. példa Az 1. példa eljárásában a megfelelő XXIV általános képletű kiinduló anyagokat használva XII és XIV általános képletű 4a,9b-transz-term ékeket állítunk elő (3. reakcióvázlat) és szeparálunk. A XIV általános képletű termékben m = n-1. n X Y Z 3 F p-fluor m-fluor 3 F p-fluor II 3 H p-fluor p-metoxi 3 F H o-metoxi 3 H H p-fluor 4 F p-fluor p-fluor 4 F p-fluor p-metoxi 4 F p-fluor H 4 F H o-fluor 4 F H m-metoxi 4 H p-fluor p-fluor 4 H p-fluor H 4 H H H 4 H o-fluor p-fluor 3 H o-fluor p-fluor 3 H m-fluor m-fluor 3 F o-fluor p-metoxi 3 H m-fluor H 4 F o-fluor o-fluor 4 F m-fluor p-metoxi 6. példa dl-transz-8-Fluor-5-(p-fluor-fenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol A) 5,6 g (12,4 mól) dl-transz-8-fluor-5-(p-fluor-fenil)-2-[4-(p-fluor-fenil)-butil]2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido[4,3-b]indolt 40 ml toluolban oldunk, és hozzáadunk 5,3 ml (55,7 mmól) etil-klór-formiátot. A keveréket éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra párolva gumiszerű anyagot kapunk. Ehhez hozzáadunk 200 ml 9:1 térfogatarányú etanol/víz elegyet. A gumiszerű anyag feloldása után 15 g kálium-hidroxidot adunk hozzá, és a keveréket éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot vízzel és kloroformmal összerázzuk. A szerves kivonatokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük etil-acetátban és szilikagél-oszlopon bocsátjuk át, először etil-acetáttal eluálunk a melléktermékek eltávolítása céljából, majd a kívánt terméket 1:1 térfogatarányú etil-acetát/ /metanol cleggyel eluáljuk. A címben megnevezett vegyülctet tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra párolva 1,5 g (43%) sárga, gumiszerű anyagot kapunk, amely álláskor kikristályosodik, op.: 115- -117 °C. B) Úgy is eljárhatunk, hogy dl-transz-2-benzil-8- -fluor-5-(p-fluor-fenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1 H-pirido[4,3-b]indol-hidrokloridot fölös mennyiségű etil-klór-formiát, vagy a megfelelő metil-, izopropU- vagy n-butil-klór-formiát-észter jelenlétében visszafolyatás közben forraljuk, majd hidrolizáljuk, és a fent leírt eljárással feldolgozva a címben megnevezett vegyületet állítjuk elő. 7. példa dl-transz-2-/4 ’-hidroxi-4 ’-fenil-butil/-5-fenil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-hidroklorid A) 865 mg (4,20 mmól) N,N’-diciklohexil-karbodiimid és 748 mg (4,20 mmól) 3-benzoil-propionsav 30 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 1,0 g (4,0 mmól) dl-transz-5-fenil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido[4,3-b]indol 10 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 2 órán át kevertetjük. Ezután újra 0 C hőmérsékletre hűtjük, a csapadékot kiszűrjük, diklór-metánnal mossuk, és a szűrletről ledesztilláljuk az oldószert, llymódon dl-transz-2-(3’-benzoil)-propioni]-5-fenil-2,3,- 4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido[4,3-b]indolt nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben. B) A fent leírt módon nyert desztillációs maradékot feloldjuk 50 ml tetrahidro-furánban, és az oldathoz forralás és kevertetcs közben addig adunk tctrahidro-furános lítium-alumínium-hidrid-oldatot, amíg a gázfejlődés meg nem szűnik. Utána az elegyet még 5—10 percig forralva keverjük, majd lehűtjük. Hozzáadunk 17 g porított, vízmentes nátrium-szulfátot, majd 0,5 ml vizet. Az elegyet szobahőmérsékleten félórán át kevertetjük, majd az oldatlan sókat kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy 80 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és metanol 4:1 térfogat-arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztilláljuk, és így szabad bázis formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet. A termék sósavas sójának előállítása céljából a bázist feloldjuk dietil-éterben, és addig adunk hozzá sósavgázzal telített dietil-étert, míg a dietil-éteres sósav-oldat újabb kis mennyisége már nem okoz további csapadék-kiválást, utána a csapadékot kiszűrjük és megszárítjuk. Hozam: 1,04 g, op.: 222—224 °C, kálium-bromid-pasztillában felvett infravörös spektrumának jellemző csúcsai: 2,97, 343, 4,00 (széles), 6,25, 6,68, 6,88, 7,51, 7,96, 8,18, 8,45, 9,82'p, tömegspektrumában a jellemző csúcsok 398, 292, 263, 249, 220, 207 és 192 [100%] m/e értékeknél jelentkeznek. Ultraibolya spektrum (metanol): \max = 245 (e = 0,653.10*), 270 (e = 0,914.104). 8. példa A 2—6. példákban előállított szabad bázisok közül kiválasztott megfelelő kiindulóanyagot és megfelelő 3-benzoil-propionsav-származékot használva a következő XVI általános képletű dl-transz-vegyületeket állítjuk elő. A termékeket hidrokloridsóik formájában izoláljuk, ha másként nem jelezzük. 184.712 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
