184712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás jobbra forgató transz-2-helyettesített- 5-fenil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirifo[4,3-b] indolszármazékok előállítására
1 2 alacsonyabb dózisok. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa dl-transz-2-Benzil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-5--fenil-lH-pirido[4,3-b]indol-hidroklorid Mágneses keverővei, hőmérővel, visszacsepegő hűtővel és választótölcsérrel felszerelt háromnyakú lombikban lévő 0,140 mól borán 150 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához keverés közben, 0 °C-on, nitrogén-atmoszférában 460 ml vízmentes tetrahidro-furánban oldott 23,9 g (0,071 mól) 2-benzil-5-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,3-b]indolt adunk, olyan ütemben, hogy a reakcióhőmérséklet 9 °C alatt maradjon. A hozzáadás befejezése után a keveréket viszszafolyásig melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Utána az oldószert vákuumban lepárolva fehér, szilárd tömeget kapunk, melyet 40 ml vízmentes tetrahidro-furában szuszpendálunk, és — kezdetben lassan — ecetsav/5 n HC1 1:1 térfogatarányú, 180 ml keverékével melegítjük. A kapott szuszpenziót 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A tetrahidro-furán, valamint az ecetsav egy részének lepárlása után fehér, szilárd csapadék válik ki, melyet szűréssel elválasztunk és vízzel mossuk. A szilárd anyagot te trahidro-furánban reszuszpendáljuk, szűr•jük, etil-éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. 16,7 g (63%) kívánt transz-izomert kapunk, op.: 256— -260°C. Az anyalúgot bepárolva további 7,2 g kevés visz-izomerrel szennyezett termékhez jutunk. Ha megismételjük a fenti eljárást, de megfelelően helyettesített 2-benzil-5-fenil-l ,2,3,4-tetrahidropirido[4,3-b]indolból indulunk ki, a következő 4a,9b-transz-vegyületeket állítjuk elő hidrokloridsóík formájában: XXIII általános képletű vegyidet _X___________________________________ Y H p-fluor F ' H F p-fluor H o-fluor F m-fluor F o-fluor 2. példa dl-transz-5-Fenil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1 H-pirido[4,3-b jindol 4,17 g dl-transz-2-benzil-5-fenil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-hidrokloridot 150 ml abszolút etanolban szuszpendálva 3,5 kg/cm2 nyomáson, 60-70 °C hőmérsékleten, 1,0 g 10% Pd/C katalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrlethez annyi etil-étert adunk, hogy a kívánt termék hidrokloridja kicsapódjék. A kitermelés 2,76 g (87%), az op.: 235-237 °C. A hidrokloridsót szabad bázissá alakítjuk át éterrel és híg nátrium-hidroxl-oldattal való összerázáa útján. Az éteres réteget nátrium-szulfát felett szárítva és bepárolva a címben megnevezett vegyületet kapjuk (97%), op.: 74-76 °C. 3. példa d 1 -transz-8-Fluor-5-(p-fluor-fenil)-2-[4-hidroxi-4-(p-fluor-fenil)-butil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-hidroklorid, és d 1 -transz-8-fluor-5-(p-fluor-fenil)-2-[4-(p-fluor-fenil)-3-butenil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-hidroklorid Mágneses keverővei, csepegtető tölcsérrel ellátott 1000 ml-es lombikba nitrogén-atmoszféra alatt 177 ml 0,94 mól boránt (tetrahidro-furánban oldva) mérünk be. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük és a hideg oldathoz 30 perc alatt 295 ml tetrahidro-furánban oldott 25 g (0,0555 mól) 8-fluor-5-(p-fluor-fenil)-2-[4-hidroxi-4-(p-fluor-fenil)-butil]-2,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indolt adunk. A keveréket szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcíókeveréket lehűtjük és vákuumban bepárolva folyékony maradékot kapunk. 50 ml ecetsav és 50 ml 5 n sósav-oldat keverékét hozzáadva élénk gázfejlődés lép fel. A keveréket 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük szobahőmérsékletre és szüljük. A szűrletet jég között lehűtjük és 50 súly%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos keveréket 2x150 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves rétegeket magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra párolva 25 g sárga, habos, szilárd anyagot kapunk. Szilikagél-rétegkromatográfiával hexán/etil-acetát 1:1 térfogatarányú oldószer-rendszert használva két terméket mutatunk ki. A habos, szilárd anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk hexán/ /etil-acetát 1:1 eleggyel eluálva, és a frakciókat rétegkromatográfiával (TLC) azonosítjuk. A gyorsabban vándorló terméket, a 8fluor-5-(p-fluor-fenil)-2- - [4-(p- fluor-fenil)-3 -butenil ]-2,3,4,4a ,5,9b-hexahidro-lH-pirido[4,3-b]indolt tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, acetonban felvesszük és hidrokloridsóvá alakítjuk át acetonban oldott vízmentes hidrogén-klorid hozzáadásával, a képződött fehér, szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. 1,5 g 3-butenil-vegyületet kapunk, op.: 270—273 °C. A lassabban vándorló 8-fluor-5-(p-fluor-fenil)-2- -[4-hidroxi-4-(p-fluor-fenil)-butil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido[4,3-b]indoIt tartalmazó frakciókat bepároljuk, etil-éterben felvesszük és hidrokloridsóvá alakítjuk át, vízmentes hidrogén-klorid hozzáadásával. 10,8 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 241—245 °C. A gyorsabban vándorló 5-butenil-vegyület aránya egészen 100%-ig emelkedik a savasság és az ecetsav/ /HC1 elegyben való visszafolyatási idő megfelelő fokozása által. 4. példa Ha megismételjük az 1. példa eljárását, de 8-fluor-5-(o-fluor-fenil)-2-[4-(p-fluor-fenil)-butil]-2,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indolból indulunk ki, a szilikagél-kromatográfla gyorsabban mozgó komponensét 184.712 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
