184712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás jobbra forgató transz-2-helyettesített- 5-fenil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirifo[4,3-b] indolszármazékok előállítására
1 2 Államok-beli szabadalmi leírásban foglaltak szerint állítjuk elő. Ugyanez a leírás ismerteti a XIII általános képletű kiindulási tetrahidro-y-karbolinok előállítását is. A fent említett IV és VI általános képletű köztitermék kivételével a többi kiindulási vegyidet előállítását a kémiai szakirodalomban leírták vagy ezek a vegyületek önmagában ismert módszerekkel előállíthatok, vagy pedig a kereskedelemben kapható termékek. Például a fenil-hidrazin-származékok a kereskedelemben kaphatók, de elő is állíthatjuk őket a megfelelő fenil-diazónium-sók redukciója útján, az ilyen reakciókat Wagner és Zook foglalta össze. [„Synthetic Organic Chemistry” (Szintetikus szerves kémia), 26. fejezet, John Wiley 8 Sons, New York, N.Y., 1956], az í -es helyzetben helyettesített 4-piperidon-származékok a kereskedelemben kapható termékek vagy pedig McElvain és munkatársai [J.Am. Chem. Soc. 70, 1826 /1948/] módszerével állíthatjuk elő őket, a megfelelő 3-benzoil-propionsav- és 4-benzoil- vaj sav-származékok ugyancsak részint a kereskedelemben kapható vegyületek, vagy pedig egy ismert módszer [„Organic Synthesis” (Szerves szintézis) Coll, Vol.2. 81. oldal. John Wiley 8 Sons, New York, N.Y., 1943] módosításával előállíthatok. Mint fent említettük, a jelen találmány szerinti, bázikus jellegű vegyületek savaddíciós sókat képezhetnek. Az említett bázikus jellegű vegyületeket úgy alakítjuk savaddíciós sóikká, hogy valamely bázist vizes vagy nem-vizes közegben valamely savval reagáltatunk. Másrészről, ha valamely ilyen savaddíciós sót valamely bázis, például alkálifém-lridroxid, alkálifém-karbonát, vagy alkálifém-hidrogén-karbonát vizes oldatának egyenértéknyi mennyiségével, vagy pedig valamely olyan fém-kation egyenértéknyi mennyiségével, amely kation a sav anionjával oldhatatlan csapadékot képez, kezelünk, akkor visszanyerjük a szabad bázist. Az ílymódon visszanyert szabad bázisokat újra átalakíthatjuk ugyanazzá vagy valamely más savaddíciós sóvá. Ha a jelen találmány szerinti vegyületek savaddíciós sóinak kemoterápiás hatását akarjuk hasznosítani, akkor természetesen előnyösen gyógyászatilag elfogadható sókat használunk. Egy-egy adott só esetében előfordulhat, hogy vízben nem oldható, toxicitása kedvezőtlen vagy nem kristályosítható, és ezért nem vagy kevésbé alkalmas az adott gyógyászati célrá, a vízben nem oldható vagy toxikus sókat a fent leírt módon átalakíthatjuk a gyógyászatilag elfogadható bázisokká, vagy egy másik módszer szerint átalakíthatjuk őket bármely kívánt, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá. Gyógyászatilag elfogadható anionokat szolgáltató savak például a sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, kénessav, foszforsav, ecetsav, tejsav, citromsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav és a glükonsav. Mint fent említettük, a találmány szerinti vegyületeket emlősök kezelésére, nyugtatószerekként használhatjuk. A találmány szerinti nyugtatószerek (trankvillánsok) azzal jellemezhetők, hogy feloldják az emberek olyan skizofrén tüneteit, mind például a hallucinációkat, ellenségeskedést, gyanakvást, érzelmi vagy társadalmi visszahúzódást, szorongást, izgalmat és feszültséget. Az ilyen típusú vegyületek trankvilláns hatásának mérésére és összehasonlítására szolgáló standard mérési módszer, amely a humán (emberen megfigyelhető) hatékonysággal teljesen párhuzamos eredményeket szolgáltat, az amfetaminnal kiváltott tünetek antagonizálásának vizsgálata patkányokon [A. Weissman és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 151. 339 /1966/, és Quinton és munkatársai, Nature, 200 178 /1963/]. Egy másik, a közelmúltban leírt mérési módszer [Leyson és munkatársai, Biochem. Pharmacol., 27, 307—316 /1978/] szerint a triciált spiroperidol dopamin-receptorokhoz való kötődésének a gátlása párhuzamosan változik azzal, hogy az egyes gyógyszerek relatíve milyen mértékben hatnak a dopamin-receptorok által befolyásolt viselkedésre. A nyugtatószerekként alkalmazható y-karbolinokat és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit adagolhatjuk önmagukban vagy más gyógyhatású szerekkel együtt is. Adhatjuk őket önmagukban is, de általában valamely, az adagolás módjától és a gyógyszerészeti gyakorlattól függően kiválasztott gyógyászati vivőanyaggal együtt adagolhatjuk őket. Orálisan (szájon át) adhatjuk őket például tabletták vagy kapszulák formájában, amelyeket töltőanyagok, mint például keményítő, tejcukor vagy bizonyos fajta anyagok, stb., felhasználásával készítünk. Adagolhatjuk ezen vegyületeket oldatok vagy orális szuszpenziók formájában, amelyekben a hatóanyagot szuszpendáló és/vagy emulgeálószerekkel kombináljuk. Alkalmazhatunk parenterálís (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével adott) injekciós készítményeket, ez esetben a találmány szerinti vegyületekből vagy ezek alkalmas származékaiból steril vizes oldatokat készítünk. Az ilyen vizes oldatokat szükség esetén megfelelően pufferoljuk, és abból a célból, hogy izotóniásak legyenek (a vérrel azonos legyen az ozmózis-nyomásuk), a hatóanyagon kívül még más oldott anyagokat, például konyhasót vagy glükózt is kell tartalmazni ok. Habár a jelen találmány szerinti vegyületek általában emlősökön alkalmazhatók, az előnyös felhasználási terület az emberek kezelése. Egy adott beteg esetében végső soron a kezelőorvosnak kell eldöntenie, hogy milyen dózis a legmegfelelőbb, és a dózis a beteg korától, testsúlyától és a gyógyszerre adott válaszreakciójától függően, továbbá a tünetek természetétől és mértékétől, valamint az alkalmazott gyógyszer farmakodinamikai jellemzőitől függően változik. Kezdetben általában alacsony dózisokat alkalmazunk, majd a dózist fokozatosan növeljük az optimális dózis-szintig. Gyakran az a tapasztalat, hogy orálisan adagolt készítmény esetében nagyobb hatóanyag-mennyiség szükséges ugyanazon hatás eléréséhez, amelyet parenterálís adagolással már kisebb mennyiséggel is elérhetünk. A fentieket összességükben figyelembevéve, embereken a nyugtató hatás kifejtéséhez a jelen találmány szerinti vegyületeket napi körülbelüli 0,1 mg és 100 mg dózisban, és előnyösen 0,5 mg és 25 mg közötti dózisban adagoljuk. Ha egy adott beteg esetében a jelen találmány szerinti vegyületek elhúzódó hatást eredményeznek, akkor adhatunk heti 5 mg és 125 mg közötti mennyiséget, amelyet egyszerre vagy két részre osztva adunk be. A fenti értékek tájékoztató jellegűek, és természetesen egyes esetekben jobban beválhatnak az itt közülieknél magasabb vagy éppen 184 712 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 6
