184712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás jobbra forgató transz-2-helyettesített- 5-fenil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirifo[4,3-b] indolszármazékok előállítására
1 2 szénláncú alkanol, például metanol hozzáadásával elbontjuk, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a laktolt a szakemberek előtt ismert módon elkülönítjük. Amint ezt a fentiekben említettük, ha a VI általános képletű aminok és a IV általános képletű laktolok reakciójával a XII általános képletű vegyületek tiszta enantiomeijeit kívánjuk előállítani, akkor a reagensek tiszta optikai izomeijeiből kell kiindulnunk. A IV általános képletű vegyületek tiszta optikai izomerjeinek előállítása céljából ezek racém, kiindulási vegytúeteit, a megfelelő XIX általános képletű hidroxi-savakat reszolváljuk. A XIX általános képletű racém, hidroxi-savak reszolválását a VI általános képletű aminokra fent leírt módszerrel analóg módon végezzük, például úgy, hogy a XIX általános képletű racém savból például először d-efedrinnel képezünk sót, majd frakcionált kristályosítással elkülönítjük először a XIX általános képletű sav egyik optikai izomerének a sóját. Ezután a másik izomer sóját az efedrin másik antipódja segítségével kristályosítjuk ki, és a két só elbontásával nyerjük a XIX általános képletű sav jobbraforgató és balraforgató enantiomerjét. Ezekből a fenti leírt módon állítjuk elő a IV általános képletű laktolokat. A XII általános képletű vegyületek tiszta enantiomerjeínek előállítása céljából a VI általános képletű vegyületek és a IV általános képletű vegyületek reszolvált, tiszta optikai izomerjeinek molárisán azonos mennyiségeit valamely semleges oldószerben a reduktív alkilezés körülményei között reagáltatjuk. A reduktív alkilezési reakciók kivitelezési módszereinek áttekintésére lásd Emerson, Organic Reactions 4, 174 /1948/ és Rylander a „Catalytic Hydrogenation Over Platinum Metals” (Katalitikus hidrogénezés a platinacsoport elemeivel, mint katalizátorokkal) című műben, 291-303. oldal, Academic Press, New York, 1967. A reakciót elvégezhetjük egész sor olyan redukálószer segítségével, amelyekről közismert, hogy használhatók szekunder aminoknak aldehidekkel vagy ketonokkal végzett reduktív alkilezésénél. Ilyen redukálószer például a hidrogén, valamely nemesfémkatalizátor, például platina, palládium, ródium, ruténium, vagy nikkel katalitikus mennyiségének a jelenlétében, vagy például különféle fém-hidrid típusú redukálószerek, mint például a nátrium-ciano-bórhidrid vagy a lítium-bórhidrid, továbbá a hangyasav. Előnyös redukálószerek a nemesfémkatalizátorok és a nátrium-ciano-bórhidríd. Különösen előnyös nemesfémek a platina és a palládium, és kiváltképp különösen előnyös a palládium, mivel ez a leggazdaságosabb és leghatékonyabb, ugyanis ennek a katalizátornak az alkalmazásával az enantiomer termékeket magas hozammal és optikailag igen tisztán nyerhetjük. Az eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint valamely VI általános képletű amint valamely IV általános képletű laktol egyenértéknyi mennyiségével reagáltatunk, a fentiekben felsorolt előnyös redukálószerek valamelyike és valamely semleges oldószer jelenlétében, körülbelül -10 °C és 50 C közötti hőmé-sékleten. Ha előnyös redukálószerként nátrium-ciano-bórhidridet alkalmazunk, ebből legalább egy egyenértéknyi mennyiséget használunk. Ha valamely előnyös nemesfém-katalizátort alkalmazunk, akkor a reakciót hidrogén moláris felesleg jelentésében hajtjuk végre. Amint ezt fentiekben említettük, a nemesfém-katalizátort „katalitikus mennyiségben” alkalmazzuk, ez a kifejezés a szakemberek számára egyértelmű. Ha redukálószerként valamely nemesfém-katalizátort és hidrogént alkalmazunk, akkor a reakciót egyformán könnyen elvégezhetjük akár atmoszférikus nyomáson, akár nagy nyomáson, például 10 atmoszférát meg nem haladó, vagy ezt az értéket meghaladó nyomáson is. Azt, hogy a reakciót atmoszférikus nyomáson vagy ennél nagyobb nyomáson folytátjuk le, általában a reakció léptéke határozza meg. Például, ha csak néhány grammnyi vagy ennél is kisebb mennyiségű reagensből indulunk ki, akkor kényelmesebb atmoszférikus nyomáson dolgozni. Ipari méretekben azonban általában előnyösebb nagy nyomáson végezni az átalakítást. Alkalmas semleges oldószerek például a rövid szénláncú alkanolok, mint például a metanol, etanol, izopropanol vagy n-butanol, az éterszerű oldószerek, mint például az 1,2-dimetoxi-etán, dietilén-glíkol-dimetil-éter, dietil-éter vagy a diizopropil-éter, a glikolok, mint például az etilén-glikol és a dietilén-glikol, valamint a glikol-monoéterek, mint például az alfa-metoxi-etanol és a dietilén-glikol-monoetil-éter. A reakciót végrehajthatjuk ugyan több-kevesebb sikerrel körülbelül -50 °C és a reakcióelegy forrpontja közötti tetszés szerinti hőmérsékleten, előnyösen azonban körülbelül —10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük, mivel ebben a tartományban kényelmesebben dolgozhatunk, és a reakció jobban is megy. Magasabb hőmérsékleten racemizáció és más nemkívánatos mellékreakciók is számottevő mértékben felléphetnek. —10 °C alatti hőmérsékleten viszont a reakciósebesség nagyon kicsi. A reakció általában 1-5 óra alatt játszódik le. A reakció termékét a szokásos módszerekkel különítjük el, és kívánt esetben kristályosítással vagy kromatográfiás úton tisztítjuk meg. Az itt leírt módon a kívánt enantiomereket jó termeléssel és optikailag nagyon tisztán nyerjük. Egy másik, előnyös terméket nyerhetünk olymódon, hogy a fenti módon valamely jobbraforgató VI általános képletű amint egy racém IV általános képletű laktollal reagáltatunk. A nyert XII általános képletű termék optikailag aktív lesz a benne lévő II általános képletű csoport kiralitása miatt. Ennek a terméknek is igen erős nyugtató hatása van és ezen kívül gazdaságosan felhasználhatjuk arra is, hogy valamely fenti módszerrel a XV általános képletű ketonná oxidáljuk. A 2-benzil-5-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-7-karbolint a Fischer-féle indol-szintézissel állítjuk elő N,N-difenil-hidrazinból és N-benzil-4-piperidonból kiindulva. Az egy vagy két fluoratommal helyettesített VII általános képletű kiindulási tetrahidro-7-karbolinokat, ahol Xt és Y, közül legalább az egyiknek a jelentése fluoratom és R2 jelentése benzilcsoport, olyan megfelelő VII általános képletű vegyületekből állítjuk elő, ahol R2 jelentése hidrogénatom, mégpedig egyenértéknyi mennyiségű benzil-halogenid, például benzil-bromid felhasználásával. A szükséges VII általános képletű, ahol R2 jelentése hidrogénatom, kiindulási vegyületeket a 4.001.263. számú Amerikai Egyesült 184.712 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
