184712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás jobbra forgató transz-2-helyettesített- 5-fenil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirifo[4,3-b] indolszármazékok előállítására
1 2 csony hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, legalább egy egyenértéknyi mennyiségi N-(tercier-butoxi-karbonil)-L-fenil-alaninnal reagáltatjuk. Alkalmas semleges oldószerek például a kloroform, diklór-metán, 1,2-diklór-etán, tetrahidro-furán vagy a dietil-éter. Oldószerként előnyösen kloroformot, és kondenzálószerként előnyösen N,N’-diciklohexil-karbodiimidet használunk. A reakció általában néhány óra alatt teljesen végbemegy. A keletkezett XVI általános képletű észtert önmagában ismert módon különítjük el, majd alacsony hőmérsékleten, előnyösen —10 °C és 20 C közötti hőmérsékleten egyenértéknyi mennyiségű trifluor-ecetsawal reagáltatva lehasítjuk a tercier-butoxi-karbonil-védőcsoportot, és flymódon a XVII általános képletű amino-észter diasztereomerjeinek keverékét nyerjük. A XVII általános képletű vegyilletek tiszta diasztereomerjeit ezután frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás úton választjuk szét. Ezen szétválasztást különösen kényelmesen úgy végezhetjük el, hogy a keveréket szilikagélen oszlop-kromatografáljuk. Ezt követően az elkülönített tiszta diasztereomereket sav vagy bázis jelenlétében, önmagában ismert módon hidrolizáljuk, és így megkapjuk a XII általános képletű vegyietek tiszta jobbraforgató és balraforgató enantiomerjeit. Ezután a balraforgató enantiomereket a jelen leírásban ismertetett módon, például króm-trioxiddal a XV általános képletű vegyületek megfelelő enantiomerjeivé oxidálhatjuk. A XII általános képletű vegyületek tiszta enantiomerjeit más módon is előállíthatjuk, mégpedig sztereóspecifikus szintézis útján. Ezt úgy végezzük, hogy valamely VI általános képletű triciklusos szekunder amin egyik tiszta enantiomerjét a 2-es helyzetű helyettesítő bevitelére alkalmas reagens valamelyik tiszta enantiomer formájával kondenzáljuk. Az alábbiakban ismertetjük a XII általános képletű vegyületek sztereospecifikus szintézisét, egy új eljárást, amelynek során az alkalmazott reagensek tiszta enantiomerjeiből kiindulva magas hozammal és kényelmesen nyerhetjük az optikailag tiszta termékeket. Természetesen ezzel az eljárással racém termékeket is előállíthatunk, ha racém reagensekből indulunk ki. Az eljárást az E-reakcióegyenlet szemlélteti, a VI általános képletű vegy öletekben és a XII általános képletű vegyietekben Xj, Yi és Zj jelentése a fenti, és a IV általános képletű vegyietekben q jelentése 1 vagy 2. A VI általános képletű aminok optikai izomerjeit a racém vegyietek reszolválása útján nyerhetjük. A reszolválást úgy végezzük, hogy a racém VI általános képletű aminból valamely optikailag aktív savval sót képzünk. Habár az aminok reszolválására már számos savat használtak, lásd példái Fieser és munkatársai fent idézett művét, a VI általános képletű aminok optikai izomerjeinek szétválasztását előnyösen az N-karbamoil-fenil-alanin optikai izomeijeinek (D- és L-forma) alkalmazásával végezhetjük el könnyen. A fenti savakat úgy állítjuk elő, hogy a fenil-alanin tiszta optikai jzomeijeit önmagában ismert módon nátrium-cianáttal reagáltatjuk. A reszolválást úgy végezzük, hogy az N-karbamoil-fenil-alanin egyik tiszta optikai izomeijét, példái az űzőmért valamely alkalmas semleges oldószerben, amely a keletkezett sókat oldatban tartja, egyenértéknyi mennyiségű racém VI általános képletű vegyiettel reagáltatjuk. Az oldat lehűtése során a VI általános képletű vegyiét egyik optikai izomeijének a sója kristályos formában kiválik, és ezt kívánt esetben tovább tisztíthatjuk. Az anyalúg főleg a másik izomer sóját tartalmazza. Ledesztilláljuk róla az oldószert, a maradékként nyert sót valamely vizes bázissal, példái nátrium-karbonáttal, kálium-hidroxiddal vagy kalcium-karbonáttal elbontjuk, utána a szabad bázist valamely vízzel nem elegyíthető oldószerrel, általában etil-acetáttal kirázzuk, az oldatot megszárítjuk,az oldószert ledesztilláljuk és így a VI általános képletű amin másik izomerjében feldúsított maradékot nyerünk. Ezután a fenti desztillációs maradékot feloldjuk valamely semleges oldószerben, és az N-karbamoil-fenil-alanin másik, példái D-izomerjének egyenértéknyi mennyiségével kezeljük, majd az oldatot lehűtjük. Ekkor a VI általános képletű amin másik izomeijének N-karbamoil-fenil-alanin-sója kristályosodik ki az oldatból. A VI általános képletű aminok tiszta enantiomerjeit tartalmazó sókból a szabad bázisokat a fenti módon felszabadítva nyerjük a lényegében tiszta jobbraforgató és balraforgató VI általános képletű vegyieteket. A IV általános képletű racém laktolok közi egyes olyanok, amelyekben q jelentése 2, ismertek az irodalomból [Colonge és munkatársai, Bull. Soc., Chim. France, 1966, 2005, Chem. Abstr. 65,18547d /1966/]. Az öttagú IV általános képletű laktolok, ahol q jelentése 1, új vegyietek. Ezen laktolokat többféle módon állíthatjuk elő, például az ismert XVIII általános képletű vegyietekből, vagy a megfelelő mtrilekből az F-reakcióegyenlcíben szemléltetett úton. A XVIII, XIX, XX és IV általános képletű vegyietekben Zj és q jelentése a fenti. A XVIII általános képletű ketosavakat önmagában ismert módon, példái nátrium-bórhidriddel kényelmesen redukálhatjuk a megfelelő, XIX általános képletű hidroxi-savakká (vagy ha a XVIII általános képletű savaknak megfelelő ciano-ketonból indulunk ki, akkor a megfelelő hidroxi-nitrilekké, majd ezekből hidrolízis útján nyerhetjük a kívánt hidroxi-savakat). A hidroxi-savakat a dehidratálás köriményei között melegítve, példái valamely semleges oldószer, elsősorban etil-acetát, és valamely sav, elsősorban p-toluol-szifonsav katalitikus mennyisége jelenlétében, könnyen átalakíthatjuk a XX általános képletű laktonokká. A reakcióelegyet általában egy órán át forraljuk, majd lehűtjük, telített só-oldattal mossuk, megszárítjuk és az oldószer ledesztillálásával a XX általános képletű vegyieteket kinyerjük. A XX általános képletfflaktonokat valamely fém-hidrid típusú redukálószer segítségével redukáljuk a IV általános képletű laktolokká. Habár több-kevesebb sikerrel sokféle fém-hidridet lehet használni, a kívánt laktolok előállításához, az előnyös redukálószerek a diizobutil-alumínium-hidrid, nátrium-bórhidrid és a lítium-bórhidrid, és kiönösen előnyös a diizobutil-alumíniúm-hidrid. A reakciót valamely semleges oldószer és valamely semleges gáz, például argon vagy nitrogén jelenlétében hajtjuk végre. Ha redukálószerként az előnyös diizobutil-alumínium-hidridet alkalmazzuk, akkor a reakciót köribeli —80 °C és -70 ÖC közötti hőmérsékleten végezzük. A két reagenst köribeli molárisán azonos mennyiségben használjuk. A reakció általában néhány óra vagy már ennél is rövidebb idő alatt teljesen lezajlik. Ezután a reagálatlan redukálószert valamely rövid 184.712 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
