184712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás jobbra forgató transz-2-helyettesített- 5-fenil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirifo[4,3-b] indolszármazékok előállítására
1 2 184.712 a Vili általános képletû 2-benzil-származékok előállításánál (A-reakcióegyenlet). A XII és XIV általános képletű termékeket például oszlop-kromatográfiás módszerrel, szilikagélen választhatjuk szét. A XII és XIV általános képletű termékek menynyiségi aránya az alkalmazott sav, például sósav mennyiségétől, és a tetrahidro-furán-borán-komplex-szel végzett redukció utáni forralás időtartamától függően változik. Ha több savat használunk, és az elegyet hosszabb ideig forraljuk, akkor több XIV általános képletű dehidratált termék keletkezik, ezzel szemben kevesebb savval és rövidebb ideig tartó forralással több XII általános képletű vegyületet nyerhetünk. A XII és XIV általános képletű vegyületeket köztitermékekként is felhasználhatjuk a VI általános képletű szabad bázisok előállítására. Ezt az átalakítást például klór-hangyasav-etil-észterrel, majd ezt követő lúgos hidrolízissel végezhetjük, amint ezt a fentiekben a VIII általános képletű, ahol R2 jelentése benzilcsoport, vegyületek debenzilezésére leírtuk (A-reakcióegyenlet), és üymódon a VI általános képletű szabad bázisokhoz jutunk. Amint ezt a 28.22.465.9. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat ugyancsak leírja, ha a XII általános képletű vegyületeket a szekunder alkoholokat közismerten szelektív módon ketonná oxidáló reagensekkel a szokásos körülmények között reagáltatjuk, akkor a XV általános képletű, ahol Xi, Yi, Zt és n jelentése a fenti, új vegyületekhez jutunk. A XV általános képletű vegyület olyan I általános képletű vegyiiletnek felel meg, amelyben M jelentése karbonilcsoport. Ehhez a reakcióhoz például olyan oxidálószereket használhatunk, mint például kálium-permanganát, kálium-dikromát vagy króm-trioxid, előnyösen króm-tríoxidot használunk piridinben. Az előnyös reagenssel úgy végezzük ezt a reakciót, hogy a XII általános képletű kiindulási alkohol valamely, a reakció körülményei között semleges oldószerrel, például diklór-metánnai, kloroformmal vagy benzollal készült oldatát hozzáadjuk legfeljebb 10 egyenértéknyi mennyiségű króm-trioxid és hasonlóan nagy feleslegű piridin elegyéhez és az egész reakcióelegyet általában szobahőmérsékleten addig kevertetjük, míg a reakció lényegében le nem játszódik. Ez általában 15 perc és 1 óra közötti idő alatt megtörténik. A terméket például úgy különítjük el, hogy az oldatlan részeket kiszűrjük, a szűrletet híg vizes lúg, például nátrium-hidroxid oldatával kirázzuk, a szerves oldószeres oldatot megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kívánt esetben például oszlop-kromatográfiás módszerrel tovább tisztíthatjuk. Amint ez a szakemberek előtt nyilvánvaló, a XV és VI általános képletű 4a,9b-transz-vegyületek racém elegy formájában keletkeznek, és az elegyből elkülöníthetjük az adott vegyület jobbraforgató és balraforgató enantiomerjét. Ezzel szemben — a 2-es helyzetben lévő helyettesítő csoportban - még egy aszimmetrikus szénatom van, két diasztereomer formájában létezhetnek, és ezek mindegyike szétválasztható jobbraforgató és balraforgató enantiomerekre. Azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek nyugtató hatásának az az alapja, hogy a II általános képletű 5-fenil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido{4,3-b]indol-2-il-csoport jobbraforgató legyen. Azon megfelelő vegyületek, amelyekben a II általános kéletű csoport balraforgató, lényegesen kisebb biológiai aktivitást mutatnak. Az I általános képletű vegyüle- 5 tek felépítésében a II általános képletű csoporton kívül résztvevő, 2-es helyzetű helyettesítő csoport jellege meghatározó ugyan az optimális nyugtató hatás szempontjából, ezen helyettesítő térszerkezete viszont kevésbé jelentés. így azon XII általános képin letű vegyületek, amelyek 2-es helyzetű, 1 " -(CH? )aCH(OH)C6 Hs Z, általános képletű helyettesítője jobbraforgató, balraforgató vagy racém, egyaránt nagyon aktívak, és mindezen származékok előállítása beletartozik a találmány oltalmi körébe. A fent leírt módszerekkel előállított XII általános 15 képletű vegyületek általában diasztereomerek keverékei. Ezen keverékekből a tiszta diasztereomereket frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel különíthetjük el. A XII általános képletű vegyületek diasztereomerjeinek keverékeiből általában frakcionált kristályosítás útján nagytisztaságú dia- 20 sztereomereket lehet elkülöníteni. Az egyes diasztereomerek további tisztítására természetesen alkalmazhatunk oszlopkromatográfiás módszert is. A fenti diasztereomer-keverékek frakcionált kristályosítással végzett szétválasztására például egy poláros és egy kevésbé poláros oldószert tartalmazó oldószerelegyeket 25 használhatunk. Poláros oldószerként használhatunk például etil-acetátot, metanolt, etanolt, acetont vagy acetonitrilt. Kevésbé poláros oldószerként például hexánt és közeli homológjait, benzolt, toluolt, vagy szén-tetrakloridot használhatunk. Előnyös oldószerelegy például az etil-acetát és hexán elegye. ' Az I általános képletű tiszta diasztereomerjeit a racém aminok szétválasztására használatos számos ismert módszer (lásd például Fieser és munkatársai: „Reagents for Organic Synthesis” A szerves szintézis reagensei, I. kötet 977. oldal, Wiley 8 sons, Inc., 35 New York, 1967, és az ott idézett irodalom) valamelyikével választhatjuk szét a d- és 1-enantiomerekre. Az I általános képletű racemátoknak a tiszta enantiomerekre való szétválasztására egy különösen alkalmas módszer lényege az, hogy valamely XII általános képletű vegyületet valamely optikailag aktív sav- 40 val észteresítjük, és a diasztereomer észtereket frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás úton szétválasztjuk. A XV általános képletű ketonok tiszta enantiomerjeit ezután úgy nyerhetjük, hogy a megfelelő XII általános képletű vegyületek tiszta enantio. _ merjeit oxidáljuk. Habár erre a célra már számos optikailag aktív savat alkalmaztak, azt találtuk, hogy az L-fenil-alanin különösen alkalmas arra, hogy valamely XII általános képletű vegyület tiszta diasztereomerjéből ezen sav segítségével a tiszta enantiomereket a D-reakcióegyenletben szemléltetett módon szétválaszcQ szűk. A D-reakcióegyenletben „t-Boc” jelentése tercier-butoxi-karbonil-csoport. A D-reakcióegyenlettel szemléltetett rezolválási (a tiszta optikai izomerek elkülönítésére szolgáló) eljárás első lépéseként valamely XII általános képletű vegyület egyik tiszta, racém diasztereomerjét az ilyen 55 vegyületek észteresítésére használatos, önmagában ismert módszerrel N-(tercier-butoxi-karbonil)-L-fenil-alaninnal észteresítjük. A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös kivitelezési változata szerint a XII általános képletű vegyület tiszta diasztereomerjét valamely, a reakció körülményei között semleges ol- 60 dószer és valamely kondenzálószer jelenlétében ala-3
