184712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás jobbra forgató transz-2-helyettesített- 5-fenil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirifo[4,3-b] indolszármazékok előállítására
1 2 17. példa 5-(p-fiuor-fenil)-2-hidroxi-tetrahidro- furán A. 594 mg (3,0 mmól) d-(+>4-hidroxi-4-(p-fluor-fenil)-vajsav (fa]5 7s = +33,1° /aceton/) 25 ml etil•acetáttal készült oldatához hozzáadunk 10 mg p-toluol-szulfonsav-hidrátot, és az elegyet félórán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, az oldószer utolsó részleteit 20 ml toluol segítségével távolítjuk el. A maradék laktont feloldjuk 30 ml toluolban és az oldatot nitrogén atmoszférában, szárazjég és aceton elegyében —74 °C hőmérsékletre hűtjük. Utána félóra alatt hozzácsepegtetünk 4,2 ml (3,3 mmól) 0,804 mólos hexános diizobutil-alumínium-hidríd-oldatot, eközben az elegy hőmérsékletét -72 °C alatt tartjuk. Az elegyet további félórán át -72 °C és -74 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük, utána a fölös reagens elbontása céljából metanolt adunk hozzá, majd hagyjuk 0 °C hőmérsékletre melegedni. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot forró metanollal négyszer kivonatoljuk, és az oldatlan részeket kiszűrjük. Az egyesített metanolos kivonatokról csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, ílymódon sűrűnfolyós, halványsárga színű olajhoz jutunk, amely vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel vizsgálva egyetlen foltot ad. További tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez. B. A fenti, 15. példában leírt módon előállított balraforgató 4-hidroxi-4-(p-fluor-fenil)-vajsavból, illetve a kereskedelemben kapható racém vegyületből kiindulva, és a fenti A. pontban leírt módon eljárva nyerjük a megfelelő enantiomert, illetve racém terméket. 18. példa A megfelelő d-, 1- vagy dl-4-hidroxí-4-fenil-vajsav-származékokból vagy 5-hidroxi-5-fenil-valeriánsav-származékokból vagy a megfelelő laktonokból kiindulva, és a 17. példa A. pontjában leírt módon eljárva hasonló módon nyerjük azon IV általános képletü vegyületeket, ahol q jelentése 1, és ugyanakkor Zi jelentése hidrogénatom, orto- vagy meta-helyzetű fluoratom, vagy méta- vagy para-helyzetű metoxicsoport, illetve azon IV általános képletű vegyületeket, ahol q jelentése 2, és ugyanakkor Zi jelentése hidrogénatom, orto- vagy para-helyzetű fluoratom, vagy metavagy para-helyzetű metoxicsoport. A fenti termékek előállításához szükséges 5-hidroxi-5-fenil-valeriánsav-laktonokat Colonge és munkatársai (Bull. Soc. Chim. France, 1966, 2005—2011, Chem. Abstr. 65, 18574d /1966/) módszerével állítjuk elő. 19. példa A 8-fluor-5-(p-fluor-fenil)-2-[4’-hidroxi-4’-(p-fluor--fenil)-butil ]-2,3,4,4a,5,9b-hexahi dro-1 H-pirido[4,3-b jindol enantiomerjeinek aszimmetrikus szintézise a-enantiomer 230 g, a 17. példa A. pontjában leírt módon d-(+)-4-hidroxi-4-(p-fluor-fcnil)-vajsavból előállított 5-(p-fluor-fenil)-2-hidroxi-tetrahidro-furánt feloldunk 30 ml metanolban, az oldathoz hozzáadunk 404 mg (1,25 mmól) jobbraforgató 8-fluor-5<p-fluor-fenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1 H-pirido[4,3-b jindol bázist, az elegyet negyedórán át kevertetjük, majd hozzáadunk 150 mg 10%-os csontszenes palládium katalizátort, és az elegyet atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Amikor még nem fogy több hidrogén, a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. A maradékot megosztjuk etil-acetát és 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat között, a vizes részt még egyszer kirázzuk etil-acetáttal, az egyesített etil-acetátos oldatokat magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, A maradékot 20 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk dietil-éterben, és dietil-éteres sósav-oldat hozzáadásával sósavas sóvá alakítjuk. Termelés: 144 mg, op.: 248-252 °C, [a]^2 = - +30,1° (metanol). A termék nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel vizsgálva 97,5%-os tisztaságúnak mutatkozik. /3-enantiomer 53 mg (0,95 mmól) kálium-hidroxid 50 ml metanollal készült oldatához nitrogén atmoszférában hozzáadunk 613 mg (1,90 mmól) balraforgató 8-fluor-5-9p-fluor-fenil>2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido[4,‘ 3-bjindol-liidrokloridot [ajp = -40,9° (metanol), és az elegyet teljes feloldódásig kevertetjük. Az oldathoz hozzáadjuk 346 mg (1,90 .uniói), a 17. példa B pontjában leírt módon előállított balraforgató 5-(p-fluor-fenil)-2-hidroxi-tetraliidro-furán kevés metanollal készült oldatát, és az elegyet negyedórán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána az oldatot 5 °C hőmérsékletre hűtjük, és 20 perc alatt hozzáadjuk 120 mg (1,90 mmöl) nátrium-ciano-bórhldrid kevés metanollal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 45 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 250 mg kálium-hidroxidot, és feloldódásig kevertetjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között. A vizes részt még egyszer kirdzzuk etil-acetáttal, az egyesített etil-acetátos oldatokat magnézium-szulfáton megszárítjuk. A maradék 1,014 g súlyú olajos terméket 30 g szilikagélen a fent leírt módon sósavas sóvá alakítjuk, súlya: 400 mg, op.: 252-257 °C (bomlik), [ojf)3 - -33,7° (metanol), nagynyomású folyadék-kromatográfiás úton vizsgálva 99%-os (3-enantiomernek mutatkozik. Az anyalúg feldolgozása útján második generációként további 80 mg sót nyerünk, op.: 254—258 °C (bomlik). Össztermelés: 56%. y-enantiomer 23 ml metanolban feloldunk 2,07 g (6,4 mmól) d-(+)-8-fluor-5-(p-fluor-fenil)-2,3,4>4a,5,9b-hexaliidro-lH-pirído[4,3-b]indol-hidrokloridot ([a]f}° =+39°) és 1,3 g (7,1 mmól) balraforgató 5-(p-fluor-fenil>2-liÍdroxi-tetrahidro-furánt, és az oldatot negyedórán át nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána hozzáadunk 300 ml 5%-os csontszenes palládium katalizátort, és az elegyet 3 órán át atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet az a-enantiomerre fent megadott módon dolgozzuk fel, ílymódon sárga színű habos anyag formá184.712 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
