184712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás jobbra forgató transz-2-helyettesített- 5-fenil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirifo[4,3-b] indolszármazékok előállítására
1 2 jában 2,4 g nyersterméket nyerünk. Ezt a habos anyagot feloldjuk 40 ml acetonban, és az acetonos oldatot hozzáadjuk 20 ml sósavval telített dietil-éterhez. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, üymódon 980 mg sósavas sót nyerünk. A szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékként nyert 1,7 g súlyú habos anyagot, valamint a kiszűrt sósavas sót külön-külön, szilikagélen kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat újra sósavval kezelve 140 mp ([«]j3 = +1,4° /metanol/), illetve 800 mg ([a]j}= = +1,7 /metanol/), a nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálatok szerint egyaránt 98%-ban tiszta y-enantiomert nyerünk, op.-juk azonos: 254—256 °C. 5-enantiomer 968 mg (3,0mmól), a 14. példa B.l. pontjában leírt módon nyert, l-(->8-fluor-5-(p-fluor-fenil)-2,3,4,- 4a,5,9b-hexahidro-1 H-pirido[4,3-b ]-indol-hidrokloridból ([a]n = -40,9°) és ezzel egyenértékű mennyiségű a 17. példában a B. pontban leírt módon nyert, jobbraforgató 5-(p-fluor-fenil)-2-hidroxi-tetrahidro-furánból Idindulva, és ezeket az a-enantiomer esetre fent leírt módon reagáltatva halványsárga, gumiszerű anyag formájában 1300 mg nyers 5-enantiomert nyerünk. Ezt sósavas sóvá alakítva 835 mg (57%) terméket nyerünk. Az üymódon nyert sósavas sót 30 g szilikagélen kromatografáljuk, és a terméket tartalmazó frakciókat újra dietil-éteres sósav-oldattal kezeljük, üymódon 610 mg, a nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint 98%-os tisztaságú terméket nyerünk, op.: 257-260 °C, [a]ß = -2,T (metanol). 20. példa A J4. példában leírt módon eljárva választjuk szét azon VI általános képletű dl-transz-5-aril-2,3,4,4a,5,- 9b-hexahidro-1 H-pirido[4,3-b]-indol-származékok jobbraforgató és balraforgató enantiomerjeit, amelyekben X, és Y, jelentése az alábbi: X, Y, H H H p—F H o-F F H F o-F F m-F A tiszta enantiomereket sósavas sójuk formájában különítjük el. 21. példa A) dl-8-Fluor-5-fenil-2-[4-hidroxi-4-(p-fluor-fcnil)-butil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-l H-pirido[4,3-b]indol-hidroklorid (racém mag, AH, összekapcsolva a balraforgató laktollal) 300 mg dl-8-fluor-5-fenil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro- IH-pirido[4,3-b]indol-hidroklorid, 10 ml etil-acetát és 10 ml telített nátrium-karbonát-oldat elegyét öszszerázzuk, a fázisokat elkülönítjük, majd a szerves fázishoz 45 mg 5%-os palládium-szénen katalizátort és 273 mg l-5-(p-fluor-fenil)-2-hidroxi-tetrahidro-furánt adunk. Ezt az elegyet 50 °C-on, 1 atm hidrogéngáz alatt, 5 órán át rázzuk. A kapott reakcióelegyet szűrjük, a szűrlethez etil-acetátban lévő 1,1 mól ekvivalens hidrogén-kloridot adunk hozzá, és a kivált csapadék granulálása céljából 20 °C-on 1 órán át keverjük. A terméket szűréssel egyesítjük, etil-acetáttal mossuk és 40 °C hőmérsékelten egy éjszakán át szárítjuk, igy 146 mg (32%) terméket nyerünk, melynek olvadáspontja: 199-201 °C, B) dl-5-(p-Fluor-fenil)-2-[4-hidroxi-4-(p-fluor-fenil)-butil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1 H-pirido[4,3-b]índol-hidroklorid (racém mag, ÁH, összekapcsolva a balraforgató laktollal) A fenti eljárást megismételjük, azzal az eltéréssel, hogy itt kiindulási anyagként (AH) dl-5-(p-fluor-fenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pírido[4,3-b]indol-hidrokloridot alkalmazunk, és így 370 mg (89%) nyers terméket kapunk, melynek olvadáspontja 188 - —191 °C. Szilikagélen való kromatográfiás (eluensként 1:1 hexán/etil-acetát elegyet használva) tisztítás után 29 mg tiszta terméket nyerünk, melynek olvadáspontja: 208—210°C. 22. példa A 19. és 21. példákban leírt valamennyi vegyületet a 10. példában leírt módon oxidálva a XV általános képletű termékekhez jutunk. Ha a kiindulási XII általános képletű alkoholokat jobbraforgató vagy balraforgató 5-fenil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1 H-pirido[4,3-b ]-indol-szá rmazékokból származtatjuk le, akkor a jelen példa szerint előállított termékekben a pirido[4,3-b]indol-váz megtartja eredeti konfigurációját, amint ezt a termék forgatóképessége bizonyítja. Mindazok a kiindulási XÍII általános képletű alkoholok, amelyekben a pirido[4,3- -b]indol-váz például jobbraforgató, és a 2-es helyzetű oldallánc d-, 1- vagy dl-konfigurációjú, a jelen példa szerinti oxidáció során ugyanahhoz a termékhez vezetnek. 23. példa A. dl-transz-8-fluor-5-(p-fluor-fenil)-2-[4’-hidroxi-4’-(p-fluor-fenil>butil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1 H-pirido[4,3-b jindol-acetát 5 g dl-transz-8-fluor-5-(p-fluor-fenil)-2-[4’-hidroxi■4’-(p-fluor-fenil)-butil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido[4,3-bJindol-hidroklorid 75 ml vízzel készült oldatát 1,0 g nátrium-hidroxid 3 ml vízzel készült oldatával kezeljük, és a felszabadított bázist 150 ml dietil-éterbe átrázzuk. A dietil-éteres oldatot elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és hozzáadunk 1 ml ecetsavat. Az oldószert és a fölös ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot hexánnal eldörzsöljük, és a terméket kiszűrjük. B. transz-8-fluor-5-(p-fluor-fenil)-2-[4’-hidroxi-4 ’-(p-fluor-fenil)-butil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-citrát tiszta enantiomerje A cím szerinti vegyidet y-enantiomeijének a 19. példában leírt módon nyert hidrokloridját a jelen példa A. pontjában leírt módon bázissá alakítjuk. A dietil-éteres oldatról ledesztilláljuk az oldószert, és a 184.712 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
