184704. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív enkefalin analógok előállítására
1 arginil- és a (D vagy L) honioarginil (Har) csoport nemcsak a fenti leírt módon építhető be a peptid láncba, hanem in situ is képezhető a már kialakított fragmensben egy (D vagy L) ornitil- vagy (D vagy L) lizilcsoport guanidálásával. Reagensként 1-guanil-3,5-dhnetilpirazolt alkalmazunk. Az is nyilvánvaló a szakember számára, hogy az I általános képletű peptidek és származékaik más in situ módszerekkel is átalakíthatok. így például az amidok, N-l-4 szénatomos-alkilamidok, például úgy állíthatók elő, hogy egy peptid-alkilésztert például a metilésztert ammóniával, heterociklusos bázissal vagy mono-alkilaminnal reagáltatunk. A peptidésztereket a szokásos észterezési eljárásokkal állíthatjuk elő és az észtereket elszappanosítással alakítjuk át peptidekké. Mindezek a folyamatok a peptidkémiában szokásos módszerek és a fenti irodalomban megtalálhatók a reakciókörülmények és védőcsoportok kialakítása, valamint lehasítása. Az I általános képletű peptidek, farmakológiailag és gyó gyászatilag elfogadható sói 1-4 szénatomos alkil észterei, amidjai, N 1—4 szénatomos alkilamidjai és farmakológiailag és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói morfin agonista hatásuk miatt a humán és az állatgyógyászat terén egyaránt hasznosíthatók bármilyen olyan állapot kezelésében, ahol morfin hatás az indikáció. Speciálisan a következő hatásterületeken hasznosíthatók: 1. Fájdalomcsillapítás (analgézia), például a simaizmok görcséből eredő fájdalom megszüntetése, vese és epekőkólikánál, terminális betegségeknél, például ráknál fellépő fájdalom csökkentése, operáció utáni időben fellépő fájdalom és szülési fájdalom csökkentése. 2. Nyugtatás, például preanesztétikumként, nyugtatószer, az alvás megindítása, különösen akkor, ha az álmatlanság fájdalom vagy köhögés következménye és az aggódásérzés általában. 3. A köhögés elnyomása. 4. Nenéz légzés megszüntetése, például balkamrai zavar vagy tüdőödéma. 5. Székrekedés kiváltása, például ileosztomia vagy kolosztomia után és hasmenés vagy vérhas kezelésénél. 6. Eufória kiváltása és depresszió kezelése, például terminális betegség, például rák okozta fájdalom csökkentésével együtt. A különböző felhasználási területeken a peptid vagy származéka vagy savaddíciós sója (a továbbiakban a hatóanyag), mennyisége az adagolás módjától és a kezelendő állapot súlyosságától függően változik és az orvos vagy az állatorvos megítélésétől függ. Általában valamennyi felhasználási területen a dózis 0,0025 /rg-40 mg (emlős testsúly kg, előnyösen 0,25-400 pg/kg között változik) valamennyi dózist a peptid bázisra vonatkoztatva számítottuk. A hatóanyagot a kezelt állapotnak megfelelő bármely módon adagolhatjuk, mint például orálisan, rektálisan, nazálisán, topikálisan (arcon), vaginálisan és parenterálisan (azaz szubkután, intramuszkulárisan és intravénásán). Nyilvánvaló, hogy az előnyös adagolási módot aszerint választhatjuk meg, hogy milyen állapot kezeléséről van szó, így például a szülési fájdalom csökkentése céljából a gerincvelőbe történő adagolás lehet előnyös. Bár a tiszta ter-2 niék adagolása is lehetséges, mégis előnyös, ha hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményt állítunk elő. A találmány szerint előállított készítmények a hatóanyagon kívül egy vagy több hordozót és adott esetben más gyógyászati komponenst tartalmaznak. A hordozóknak „elfogadhatónak” kell lennie olyan értelemben, hogy a készítmény többi komponensével legyenek kompatibilisek és a recipiens számára ne legyenek ártalmasak. Előnyösen a készítmények nem tartalmaznak oxidálószereket és más olyan anyagúkat, amelyekről ismert, hogy a peptidekkel nem kompatibilisek. A készítmények alkalmasak orális, rektális, nazális, topikális (arci) vaginális, parenterálís (azaz szubkután, intramuszkuláris és intravénás) módon történő adagolásra, bár a mindenkori legelőnyösebb adagolási mód a hatóanyagtól és a kezelendő állapottól függ. A készítményeket egységdózis formában a gyógyszeriparban ismeretes bármilyen módon előállíthatjuk. Minden módszer megegyezik abban, hogy a hatóanyagot az egy vagy több kísérőanyagból álló hordozóval érintkezésbe hozzuk. Általában a hatóanyagot folyékony hordozóval vagy finomeloszlású szilárd hordozóval vagy mindkettővel összekeverjük és kívánt esetben a kívánt készítménnyé alakítjuk. A találmány szerint az orálisan alkalmazható készítmények kapszulák, ostyák vagy tabletták formájában állíthatók elő, mindegyik a hatóanyag meghatározott mennyiségét tartalmazza, vagy előállíthatok por vagy granulák formájában, vagy vizes vagy vízmentes folyadékkal készített oldat vagy szuszpenzió, olaj a vízben folyékony emulzió vagy víz az olajban folyékony emulzió formájában. A hatóanyagot kikészíthetjük még pirula vagy electu.arium vagy pép formájában. A tablettát préseléssel vagy sajtolással állíthatjuk elő adott esetben egy vagy több kísérő anyaggal együtt. A préselt tablettákat megfelelő géppel készíthetjük, a hatóanyag gördülékeny formában, például por vagy granula formájában áll rendelkezésünkre, adott esetben kötőanyaggal, csúsztatószerrel, iners hígítóval, síkosító-, felületaktív- vagy diszpergálószerrel elegyítjük. A sajtolt tablettákat szintén megfelelő géppel formázzuk, a porított anyag elegyét iners folyékony hígítóval nedvesítjük. Á rektális adagolásra alkalmas készítményeket kúp formájában készítjük ki, a szokásos hordozókkal, mint például kakaóvajjal keverjük, a nazálisán alkalmazásra megfelelő készítményt orrcseppek formájában készítjük ki, a készítmény a hatóanyagot vizes vagy olajos oldat formájában tartalmazza. A szájban történő topikális adagolási módnak megfelelő készítmények cukorkából álnak, amelyek a hatóanyagot ízesített formában tartalmazzák, előnyösen szacharóz, gumiarábikum vagy tragant elegyében, vagy pasztillák formájában, amelyek a hatóanyagot iners bázisban, például zselatinban és glicerinben vagy szacharózban és akáciában tartalmazzák. Vaginális adagolásra alkalmasak a pesszáriumok, a krémek, pépek vagy spray készítmények, amelyek a hatóanyagon kívül ismert hordozókat is tartalmaz-, nak. Parenterális adagolásra alkalmas készítmények a hatóanyag .steril vizes oldatai, mely oldatok előnyö-184.704 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
