184680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az oldalláncban amino-tiazolil csoportot tartalmazó cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 184 680 2 tenzíven össze kell keverni. A reakció megfelelő végrehajtásához célszerű a II általános képletű aminolaktám-származékok oldatbavitele. Ha olyan (II) általános képletű amino-cefem-észtereket használunk, ahol R3 egy korábban definiált észtercsoportot jelent, a reakciót előnyösen szerves oldószerekben hajtjuk végre, amelyekben az észter jól oldódik. Ilyen oldószerek például a halogénezett szénhidrogének, így a metilénklorid vagy kloroform, de tercier amidok, így például dimetilformamid vagy dimetilacetamid is felhasználhatók. A fenti említett R3 észtercsoportok lehetnek például a peptidkémiából könnyen lehasítható karboxil-védőcsoportokként ismert észtercsoportok (lásd például E. Schröder és K. Lübke: The Peptides, /, Academic press, New York és London, 1965, 52. oldal). Előnyösebb azonban, ha R3 olyan észtercsoportot képvisel, amely a végtermék terápiás felhasználása szempontjából clőnvös. Itt sem lehet azonban éles határvonalat vonni, mert például egy benzhidril-észter terápiásán értékes és ugyankkor védőcsoportként is szolgálhat. Ha Ul) általános kcpletu aimno-cetem-karbonsavakat használunk (R3 jelentése hidrogénatom), a vegyületeket lúgok hozzáadásával oldatba kell vinni. A 7-ACS, valamint a 7-aminoA,-cefem-4-karbonsavak oldatbavitelére alkalmas bázisok lehetnek szervetlen vagy szerves bázisok egyaránt. így a szerves oldószerek közül különösen alkalmasnak bizonyultak a tercier aminok, így trietilamin, N,N-dimetilanilin és N-metil-morfolin, a vizes oldatok előállítására különösen az alkálihidrogénkarbonátok, így a nátriumhidrogénkarbonát vagy káliumhidrogénkarbonát, valamint a tercier aminok. A lúgok általában legalább sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazzuk a végrehajtani kívánt reakcióra számítva. Előnyös lehet azonban a bázis kis feleslegének, így körülbelül 0,1—2, különösen 0,2—0,8 mól feleslegének felhasználása is. Olyan (II) általános képletű vegyületek esetén, amelyek lúg-érzékenyek, a reakció során a bázis folyamatos adagolásával biztosítjuk, hogy az elegy pH-értéke körülbelül 4—8, előnyösen 6—7 legyen. A (II) általános képletű amino-laktám-származékok feloldása tág hőmérsékleti határok között hajtható végre. A hőmérséklet azonban célszerűen nem haladja meg a 40 °C hőmérsékletet. Lúg-érzékenv vegvületek esetében ajánlatos a hőmérsékletet megközelítőleg 0 és 15 °C között tartani. A (II) általános képletű vegyületek oldataihoz vagy adott esetben szuszpenzióihoz hozzáaditik a fill) általános képletű karbonsavak aktíváit származékait. A reakciót ismert módon végezzük. Ha reakcioközegként vizet vagy víz és szerves oldószerek elegyeit használjuk, előnyös, ha a rekaciót —5 °C és +10 °C között hajtjuk végre. Ha szerves oldószereket használunk, az acilezés 65 °C-ig terjedő, de előnyösen szobahőmérsékleten is végrehajtható. A reakció lejátszódás szempontjából előnyös, ha a (III) általános képletű aktíváit karbonsav-származékokat felvesszük egy a reakciót nem akadályozó oldószerben és így hígított formában visszük reakcióba. Ha az acilezést vizes közegben végezzük, például vízmentes ketonok, így aceton, metil-etil-keton — intenzív keverés mellett — éterek, például dietiléter vagy diizopropiléter használhatók fel az aktíváit karbonsav-származékok oldószereként. Ha az acilezés nem-vizes közegben megy végbe, ajánlatos a sav-származék hígításához ugyanazt az oldószert használni, mint magához az acilezési reakcióhoz. A (III) általános képletű aktíváit karbonsav-származékokat magas kitermelési értékek elérése érdekében legalább sztöchiometrikus mennyiségben használjuk fel. Célszerűen mutatkozhat azonban körülbelül 2—25%-os felesleg alkalmazása is. Azokat az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében A —CH2Y csoportot jelent, úgy is előállíthatok, hogy I általános képletű vegyületeket, ahol A jelentése egy —CH2B csoport, ahol B a bevezetőben megadott jelentéssel bír, nukleofil Y maradékot tartalmazó vegyületekkel reagáltatunk. B jelentése különösen 1—4 szénatomos aciloxicsoport, előnyösen acetoxicsoport, halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, szidocsoport, karbamoiloxicsoport vagy egy 2-merkapto-piridin-N- oxid-csoport. A megnevezett piridin-vegyület kicserélhető csoportként történő felhasználása a Tetrahedron Letters, 23. kötetében (1972), 2345. old. került leírásra. Nukleofil Y maradékot tartalmazó vegyül etekként külön ki kell emelni a HS—Rs általános képletű vegyületeket, a nitrogén-hidrogén-savakat, valamint az adott esetben helyettesített piridin, kinolin- vagy izokinolin-vegyü- 1 eteket. A reakció különösen símán játszódik le, ha az I általános képletben R3 hidrogénatomot vagy egy kationt képvisel. A szintézis előnyösen úgy hajtható végre, hogy egy mól(IV) általános képletű vegyületet egy mól nukleofil Y maradékot tartalmazó vegyülettel, különösen a korábban előnyösként megemlített vegyületekkel reagáltatunk, valamely a reakciót nem akadályozó oldószerben. A nukleofil-vegyület, különösen a tiol- vagy piridin, kinolin- vagy izokinolin-komponens felesleges előnyösen befolyásolhatja a kitermelést. Ha ebben az esetben kis mennyiségben a megfelelő anti-vegyületek is keletkeznek, ezek szokásos módon, például átkristályosítással eltávolíthatók. A reakciót nem akadályozó oldószer például a víz, aceton, kloroform, nitrobenzol, metilénklorid, etilénklorid, dimetilformamid, metanol, etanol, éter, tetrahídrofurán, dimetilszulfoxid vagy bármely más oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Előnyösek az erősen poláros oldószerek, különösen a víz. Az oldószerek közül a hidrofil oldószerek, különösen előnyösen az aceton, metanol, etanol, dimetilformamid, dimetilszulfoxid vízzel alkotott elegyeik formájában is felhasználhatók. A reagáltatást 5—8 pH-tartományban, előnyösen semleges pH-értéknál végezzük. Ha a (IV) általános képletű vegyület (R3 = hidrogén) vagy a nukleofil vegyület, különösen a HS—R5 képletű vegyület szabad formában kerül felhasználásra, a reakciót előnyösen valamely bázis jelenlétében vitelezzük ki. A bázis lehet például alkálifém-hidroxid, alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogénkarbonát, így például nátriumvagy káliumkarbonát, szerves bázis, így trialkilamin vagy egy tercier ammóniumbázis. A (IV) általános képletű vegyületek és a HS—R5 általános képletű vegyületek közvetlenül, sóik formájában is reagáltathatók egymással. A reakció hőmérséklete tág határokon belül változtatható. Általában a reakciót szobahőmérsékleten vagy az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérsékletének 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
