184680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az oldalláncban amino-tiazolil csoportot tartalmazó cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 184 680 2 megfelelő hőmérsékletig terjedő hőfokon hajtjuk végre; célszerűen azonban a hőmérséklet nem haladja meg a 80 °C-ot. Az (I) általános képletű vegyületeket ismert eljárásokkal különíthetők el a reakcióelegyből. Az eljárás megválasztása mindig a kapott vegyidet oldhatóságától függően történik. Például a végtermékek, adott esetben a szerves oldószer lepárlása után felvehetők vízben, majd megfelelő tisztítási műveleteknek, így például szűrésnek vagy centrifugálásnak vethetők alá, végül ásványi savakkal, célszerűen megközelítőleg sztöchiometrikus mennyiségű ásványi sav hozzáadásával a szabad karbonsavak, ahol tehát R3 hidrogénatomot jelent, kicsaphatok. Ásványi savként különösen alkalmasak a hígított savak, mint a híg sósav vagy kénsav. Erős, kis molekulasúlyú szerves savak, ígypéldául hangyasav vagy trifluorecetsav, vagy arilszulfonsavak, így például toluol- vagy naftalinszulfonsavak is felhasználhatók. Esetenként az oldat liofilizálható is. Az (I) általános képletű amido-cefem-savak az esetek többségében amorf szilárd anyagok alakjában vagy kristályos formában válnak ki. Általában 2-1-es pH-értéken, adott esetben végrehajtott extrakcióval szabad savak formájában válnak ki. Extrahálószerként különböző vízzel nem elegyedő szerves oldószerek, így például halogénezett szénhidrogének, mint metilénklorid, vagy észterek, mint etilacetát vagy ecetsavas-n-butil-észter, vagy ketonok, így például metil-izobutil-keton használhatók tél. Az extraktumból az előállított amido-cefemsav-származékokat például az oldószer lepárolásával, majd például éterrel végzett eldörzsöléssel különíthetjük el. Ha kiindulási anyagként a (III) általános képletű karbonsavak szimmetrikus anhidridjeit használjuk, az acilezés során szabaddá vált karbonsav-részt is el kell különíteni, szokásos kísérleti eljárásokkal, amelyek például oldhatóságától, kristályosságától vagy extrahálhatóságától függnek. Kívánt esetben a védőcsoportok, amelyek az aminotiazol-csoport aminocsoportjának előzetes védelmére szolgálnak, az irodalomból ismert eljárásokkal, így például a peptidkémíában leírt módszerekkel eltávolíthatók. Ha például R, trifenilmetilcsoprtot jelent, a lehasítás savas közegben történhet. Előnyösek erre a célra hangyasav és víz elegyei, különösen 1:1 — 4:1 arányú elegyei, ahol a víz:hangyasav arányt adtuk meg. A szabad amino- és karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek izolálása ismert eljárásokkal történhet, például a trifenilmetilcsoport trifenilkarbinolcsoport formájában történő lehasítása esetén a trifenilkarbinol leszívatása és az oldat ezt követő bepárlása útján. A találmány szerinti eljárásnál kapott észterek, amelyek észtercsoportja a karboxilcsoporttal kapcsolatban védő funkciót tölt be, így például a p-metoxibenzil-, pnitrobenzil- vagy terc-butilészter kívánt esetben szintén az irodalomból ismert módszerekkel átalakíthatok a megfelelő I általános képletű szabad karbonsavakká. Mint már említettük, lehetőség van arra is, hogy olyan észtercsoportokat, amelyek egyúttal karboxil-védőcsoportként is szerepelnek, így például a benzhidrilésztert terápiás alkalmazás céljára megtartsunk. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek szabad a-oximcsoportot tartalmaznak. R2 jelentése pedig hidrogénatom, a találmány szerinti eljárással például úgy állíthatók elő, hogy a IV általános képletű vegyületekben 6 az acetoxi jelentése B csoportot (R2 jelentése hidrogénatom) kicseréljük, vagy az I általános képletű vegyületekből önmagában ismert módon, hidrolízissel vagy hidrogénezéssel lehasítjuk a védőcsoport jellegű R2 csoportot. így például a terc-butiloxikarbonil-. dibenzil-. karbobenziloxi-, formil-, triklóretoxi-karbonil-, 2-tetrahidro-piranil-, különösen trifenilmetilcsoportot. A savas hidrolízis például végrehajtható hangyasavval, trifluorecetsavval vagy ecetsavval. Ezek a savak lehetnek vízmentesen vagy alkalmazhatók vizes oldat formájában. A reakcióhoz cink és ecetsav elegye is felhasználható. Előnyösek a savas hidrolízis közegek, így például a trifluorecetsav, vizes hangvasav vagy ecetsav, ha olyan csoportokat kívánunk lehasítani, mint példéul a terc-butoxi-karbonil- vagy trileml-metilcsoport. Olyan csoportok, mint például a dibenzil- vagy karbobenziloxicsoport előnyösen katalitikus hidrogénezéssel hasíthatok le. Ha R2 például klóracetált jelent, a lehasítás történhet tiokarbamiddal, előnyösen semleges vagy savas közegben lásd JAt’S Öl) (lOtiXi 4ÓUN. old ). Az R2 csoport eltávolításával egyidejűleg a védőcsoport jelentésű R, csoport is eltávolítható, például hidrolízissel, hidrogénezéssel vagy akár tiokarbamiddal. Ugyanez érvényes azokra az R3 csoportokra, amelyek hidroiitikusan vagy hidrogénezéssel eltávolíthatók. Ha az Ru R2 c-. K . vcdocsoportok csak kiilonbo/o módón (avoliihatók el, a különböző módszereket, például hidrolízist vagy hidrogenezest vagy a kulonbozo hidrolizaloszorekel egymás után alkalmazzuk. A kapott (I) általános képletű savak átalakíthatok fiziológiailag elfogadható sóikká, különösen alkálifém-sóikká, például nátriumsókká vagy szerves bázisokkal alkotott sóikká, előnyösen tercier aminokká, így például a megfelelő prokainsókká. A sókká történő átalakítás ismert módon úgy hajtható végre, hogy valamely (I) általános képletű karbonsavat egy kívánt bázissal, például nátriumhidrogénkarbonáttal vagy szerves karbonsavak nátriumsóival, például nátriumacetáttal, nátriumpropionáttal, nátriumhexanoáttal, nátrium-2-etil-hexanoáttal vagy káliumacetáttal reagáltatunk. Lehetséges az is, hogy a sókat közvetlenül izoláljuk a reakcióelegyből, például valamely alkalmas szerves oldószerrel való kicsapással vagy liofilizálással. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 észtercsoportot, különösen fiziológiailag elviselhető észtercsoportot jelent, előállíthatok úgy, hogy megfelelően észterezett (II) általános képletű kiindulási anyagokat használunk, de úgy is, hogy a karboxilcsoportot szabad formában vagy só formájában tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az irodalomból ismert eljárásokkal észtcrezzük A fiziolóeiaiiae elfogadható észtcrcsoportok előállítása és az észtercsoportok variálása szempontjából egyszerű végrehajthuiosaga miatt előnyős lehet az utólagos észterezés. Például utólagos reakcióval jutunk észterekhez, ha sókat. előnyösen trietilammóniumsókat vaev alkálifém-sókat, előnyösen nátriumsókat reaktív halogén-alkil-vegyü-Ici, 1 k, I ICO például ko ’1.11k li I'i, Iin.iikil h’tl.ilkil-vegyületekkel vagy trialkilammónium-alkil-vegyületekkel, különösen a meglelelo klormetil-, brommetil-, jodetil- vagy trietilammóniummetil-vegyületekkel reagáltatunk. Reaktív halogén-alkil-vegyüietekként például a halogénetoxikarbonil-vegyületek, így például a klórme-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
