184680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az oldalláncban amino-tiazolil csoportot tartalmazó cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 184 680 2 zik, víz-tartalmú oldószerben, így például acetonban, és a reakciókörülmünyeket úgy választják meg, hogy a reakcióidő néhány, például körülbelül 2—3 óra legyen. Lehetséges az is, hogy egy az aminocsoporton Rrgyel helyettesített 2-aminotiazoM-glioxil-alkil vegyület vagy aralkil-észtere a-karboxilcsoportját egy H2N—OR2 áltlános képletú hidroxilamin-vegyülettel reagáltatjuk, és ezt követően a kapott észtert önmagában ismert módon elszappanosítjuk. Az ezekhez a reakciókhoz felhasznált aminotiazol-glikoxilészter előállítása a P 27 10 902.0 számú, német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban kerül ismertetésre. A reakcióhoz szükséges hidroxilamin-származékok ismertek vagy irodalomból ismert módszerekkel előállíthatok. A két komponens reagáltatása az irodalomból a glioxilsav-származékok és karbonil-reagensek reakciójára ismert körülmények között hajtható végre. Azok a III általános képletú vegyületek, ahol R, acilcsoportot jelent, könnyen, jó kitermeléssel előállíthatok úgy, hogy a korábban leírt, Ill/a általános képletú vegyületeket, ahol Z’ rövidszénláncú alkil- vagy aralkilcsoportot képvilsel, reakcióképes karbonsav-származékokkal reagáltatjuk. Előnyösnek mutatkozott savhalogenidek, különösen savkloridok vagy savbromidok felhasználása. Különösen előnyös azonban szimmetrikus vagy aszimmetrikus anhidridek felhasználása. Az acilezés bázisok jelenlétében, így például trietilamin jelenlétében, előnyösen szobahőmérsékleten vagy kissé csökkentett hőmérsékleten, a reakciót nem gátló szerves oldószerekben, különösen halogénezett szénhidrogénekben, így például metilénkloridban, kloroformban vagy tetraklóretilénben történik. Végül az észtereket átalakítjuk a megfelelő szabad savakká. Ha a (III) általános képletben R, jelentésében az acilcsoport alifás acilcsoportot képvisel, amely még egy az Y jelentésében definiált nukleofil maradékkal, így például nitrogén- vagy oxigén-nukleofil maradékkal, különösen pedig egy kén-nukleofil R5-S-maradékkal szubsztituálva van, ahol R5 a korábban megadott jelentéseket veheti fel, a korábban leírt acilezést célszerűen aktíváit a-halogén-alkilsavszármazékokkal, így például klór-acetilkloriddal, a-bróm-propionil-kloriddal vagy brómacetil-bromiddal hajthatjuk végre, amelyek az a-helyzetben még egy aril- előnyösen fenilcsoportot hordozhatnak. Ezt követően a halogént egy HS—R5 általános képletú merkaptánnal reagáltatva egy —SRs csoportra cseréljük ki. A kicserélődési reakció szervetlen vagy szerves oldószerekben, előnyösen vízben, szerves vagy szervetlen bázisok, így például trietilamin vagy nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében, például 10 és 80 °C között, különösen azonban szobahőmérsékleten játszódik le. Ha a (III) általános képletben R, arilszulfonil-, illetve alkilszulfonilcsoportot jelent, ezeket a III általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy aktíváit alkilszulfonsav- vagy arilszulfonsav-származékokat III/A általános képletú vegyületekkel reagátatunk, majd a kapott vegyületeket elszappanosítjuk. Aktíváit szulfonsavszármazékokként különösen az irodalomból ismert szulfonsavhalogenidek, így például szulfonsavkloridok, valamint a szimmetrikus anhidridek jöhetnek szóba. A reagáltatást valamely bázis jelenlétében, a reakció szempontjából inert szerves oldószerben hajtjuk végre. Bázisként valamennyi szerves bázist, például N,N-dime-4 til-anilint vagy trietilamint használhatunk. A reakció szempontjából inert szerves oldószerek például a halogénezett szénhidrogének, így például metilénklorid vagy kloroform, vagy tercier amidok, így például dimetilformamid vagy dimetilacetamid. A reakciót célszerűen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Ha a (III) általános képletú vegyületben R, egy könynyen eltávolítható csoportot képvisel, bevitele az aminocsoportba a peptidkémiában az amino-védőcsoportok bevitelére ismert módszerekkel történhet (lásd Schröder. Lübke: The Peptides, Vol. 1 (1965) 3. oldal). Ha ez a csoport például tritemlmetilcsoport, bevitele trifenil-klór-metánnal történhet, ahol a reakciót célszerűen szerves oldószerben, így például valamely halogénezett szénhidrogénben, valamely bázis jelenlétében végezzük. Halogénezett szénhidrogénként különösen előnyösnek mutatkozott a kloroform és a metilénklorid felhasználása. Alkalmas bázisokat például a tercier aminok, így például trietilamin vagy N-metilmorfolin. A kiindulási anyagként felhasznált R5SH általános képletű merkapto-heterociklusos vegyületek az irodalomból ismertek, vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok. Nemcsak abban az esetben, ha egy az — C — \ %OR2 csoportot szín-helyzetben tartalmazó kiindulási anyagot kívánunk előállítani, hanem valamennyi további reakciónál is célszerű lehetőség szerint enyhe, kíméletes reakciókörülmények alkalmazása, ahogy ez a területen jártas szakember számára a szín-vegyületekkel kapcsolatban ismert. így például kerülni kell a magas hőmérsékletet, a hosszú reakcióidőt, a savas reakciókomponensek feleslegének alkalmazását, annak érdekében, hogy megakadályozzuk az oximcsoport esetleges átalakulását az anti-formába. A találmány szerinti a) eljárásváltozat során az amidképzéshez felhasznált (III) általános képletú reaktív karbonsavszármazékok az irodalomból ismert eljárásokkal a megfelelő karbonsavakból állíthatók elő. Reaktív származékok például az aktív észterek, így például p-nitrofenilészter, triklórfenilészter, az azidok vagy anhidridek. A karboxilcsoport aktiválásának egy előnyös foganatosítási módja szerint úgy járnak el, hogy a csoportot átalakítják egy aszimmetrikus anhidriddé. A szimmetrikus anhidridek előállítására szolgáló eljárások ismertek az irodalomból és megfelelnek a peptidkémiában általánosan alkalmazott módszereknek. így például a III általános képletú karbonsavakból kondenzációs szerekkel, így N,N-diszubsztituált karbodiimidekkel, így például diciklohexil-karbodiimiddel a megfelelő belső anhidrideket kapjuk, amelyek ezt követően szerves oldószerekben, a megfelelő II általános képletú amino-cefem-karbonsavakkal kerülnek reagáltatásra. A (I) általános képletú vegyületek előállítása a II általános képletú vegyületek (III) általános képletú karbonsavakkal végzett acilezése útján különböző kísérleti körülmények között, például különböző oldószerekben hajtható végbe. Oldószerként például szerves oldószereket, így halogénezett szénhidrogéneket, például metilénkloridot vagy kloroformot, vagy vizet, vagy víz és szerves oldószerek elegyeit használhatjuk, ahol az utóbbiakat in5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
