184680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az oldalláncban amino-tiazolil csoportot tartalmazó cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 184 680 2 9. példa 7-ß-[a-szin-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-(2-tienil)-l ,3,4-oxadiazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 663 mg (3,6 mmól) 5-merkapto-2-(2-tieniI)-l,3,4-oxadiazolt használunk. A rekacióelegyet 7,5 órán át 80 °C-on tartjuk. 609 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rf : 0,19 (aceton : jégecet = 10 : 1) IR-spektrum (KBr): 1767 cm'1 (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d6-DMSO, 60 MHz): b = 3,89 ppm (szingulett, 3H,=N—OCH3); b = 5,17 ppm (dublett, 1H, 6-CH-); ő = 5,78 ppm (kvartett, 1H, 7—CH—); <5 = 6,76 ppm (szingulett, 1H, a)); b = 7,18 ppm (2H, —NH2); ô = 7,30 ppm (multiplen, 1H, 1)); b = 7,88 ppm (multiplen, 2H, m)); ô = 9,62 ppm (dublett, 1H, —CO-NH—) 10. példa 7-ß~[a-szin-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acet-amido]-3-(2-amino-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3--em-4-karbonsav Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 479 mg (3,6 mmól) 2-amino-5-merkapto~l,3,4-tiadiazolt használunk. A reakcióelegyet 10 órán át 70 °C-on tartjuk. Izolálás után 804 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rf : 0,21 (aceton : jégecet = 10 : 1) IR-spektrum (KBr): 1758 cm'1 (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d6-DMSO, 60 MHz): 6 = 3,82 ppm (szingulett. 3H,=N—OCH3); b = 5,09 ppm (dublett, 1H, 6—CH—); S = 5,73 ppm (kvartett, 1H, 7—CH—); S = 6,73 ppm (szingulett, 1H, a)); ő = 6,9 ppm — 7,5 ppm (4H,—NH2); ő = 9,53 ppm (dublett, 1H, —CO—NH—). 11. példa 7-ß-[a-szin-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acet-amido]-3-[2-(4-piridil)-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 2 g (4 mmól) 7-/3 [a-szín-metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acet-amido] -cef-3 -em-4- karbonsav íormiatot ekvimoláris mennyiségű nátriumhidrogénkarbonát hozzáadása mellett feloldunk 20 ml vízben. Az oldathoz hozzáadjuk 1 g (5,2 mmól) 5-merkapto-2-(4-piridil)-1,3,4-tiadiazol 20 ml 1:1 arányú víz—aceton eleggyel készült oldatát, és a reakcióelegyet 24 órán át 50 °C-on tartjuk, miközben a pH értéke 7,5-en van. Az acetont vákuumban 40 °C-on ledesztilláljuk, a vizes oldatot szűrjük és a pH értéket 1 n vizes sósavoldattal 2,8-ra állítjuk be. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. 880 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rf : 0,44 (n-butanol:víz:etanol:jégecet=5:2:l,5:l,5) IR-spektrum (KBr): 1760 cm'1 (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d6-DMSO, 60 MHz): ő = 3,86 ppm (szingulett, 3H,=N— OCH3); b = 6,75 ppm (szingulett, 1H, a)); <5 = 7,8 ppm (multiplett, 2H, n)); 5 = 8,77 ppm (multiplett, 2H, k)). '12. példa 7-ß-[a-szin-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acet-amido]-3-[2-(3-piridil)-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav A 11. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 1,0 g (5,2 mmól) 5-merkapto-2-(3-piridíl)-l,3,4-tiadiazolt használunk. 400 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rf : 0,44 (n-butanol:víz:etanol:jégecet = 5:2:1,5:1,5) IR-spektrum (KBr): 1760 cm'1 (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d6-DMSO, 60 MHz): ő = 3,9 ppm (szingulett, 3H,=N—OCH3); ő = 6,75 ppm (szingulett, 1H, a)); 6 = 8,5—9,1 ppm (multiplett, 4H, o)); <5 = 9,6 ppm (dublett, 1H, —CO—NH—). 13. példa 7-ß-[a-szin-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acet-amido]-3-(lH-l,3,4-triazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 17,2 g (40 mmól) 7-/3-[a-szín-metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat és ekvimoláris mennyiségű nátriumhidrogénkarbonátot feloldunk 500 ml vízben. A kapott oldathoz 4,5 g (40 mmól) 2-merkapto-lH-l,3,4-triazolt adunk számított mennyiségű, 70 ml vízben feloldott nátriumhidrogénkarbonáttal - együtt és a reakcióelegyet 6,5 órán át 60 °C-on tartjuk, miközben nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával biztosítjuk, hogy az oldat pH értéke 6—7 legyen. A reakcióelegyet liofilizáljuk, a maradékot felvesszük kis mennyiségű vízben és a pH értéket 2 n vizes sósav oldattal 2-re állítjuk be. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és 1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban való feloldással, majd 2 n vizes sósav-oldattal végzett ismételt kicsapással tisztítjuk. A terméket 37 °C-on káliumhidroxid felett szárítva és vákuumban izolálva 6,58 g cím szerinti vegyületet kapunk. Rf : 0,30 (aceton : jégecet = 10 : 1) IR-spektrum (KBr): 1754 cm"1 (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d6-DMSO, 60 MHz): <5 = 3,59 ppm (2H, 2-CH2-); b = 3,83 ppm (szingulett, 3H,=N—OCH3); ő = 4,03 ppm (AB-spektrum, 2H, C3-CH2—S—); b = 5,06 ppm (dublett, 1H, 6—CH—); ő = 5,68 ppm (kvartett, 1H, 7—CH—); 5 = 6,74 ppm (szingulett, 1H, a)); Ô = 7,14 ppm (2H, —NH2); <5 = 8,30 ppm (szingulett, 1H, p)); ő = 9,50 ppm (dublett, 1H, —CO—NH—). 14. példa 7-ß-[a-szin-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acet-amido]-3-(2-trifluormetil-lH-l,3,4-triazol-5-il-tiometil)cef-3-em-4-karbonsav Az 5. példa szerint járunk el. de kiindulási anyagként 493 mg (3,6 mmól) 5-merkapto-2 trifluormetil-lH-1,3,4- -triazolt használunk. A reakcióelegyet 6,5 órán át 60 °C- on tartjuk. 275 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rf : 0,58 (etilacetát:metanol:jégecet = 20:10:1) IR-spektrum (KBr): 1764 cm'1 (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d6-DMSO, 60 MHz): 6 = 3,88 ppm (szingulett, 3H,=N—OCH3); b = 5,14 ppm (dublett, 1H, 6—CH—) b = 5,77 ppm (kvartett, 1H, 7—CH—); b = 6,77 ppm (szingulett, 1H, a)); ő = 9,59 ppm (dublett, 1H, -CO—NH—). 25 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
