184680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az oldalláncban amino-tiazolil csoportot tartalmazó cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 184 680 2 15. példa 7-ß-[a-szin-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acet-amido]-3-(2-acetamido-lH-l,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav A 6. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 569 mg (3,6 mmól) 2-acetamido-5-merkapto-lH-l,3,4- -triazolt használunk, a reakcióelegyet 9 órán át 60 °C-on tartva. 459 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rf : 0,25 (etilacetát:metanol:jégecet = 20:10:1) IR-spektrum (KBr): 1763 cm'1 (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d6-DMSO, 60 MHz): ö = 2,08 ppm (szingulett, 3H,—CO—CH3); ô = 3,64 ppm (2—CH2—); ô = 3,85 ppm (szingulett, 3H,=N—OCH3); Ô = 4,05 ppm (2H, -C3-CH2-S-); b = 5,13 ppm (dublett, 1H, 6—CH—); 6 = 5,75 ppm (kvartett, 1H, 7—CH—); ô = 6,77 ppm (szingulett, 1H, a)); ő = 9,60 ppm (dublett, 1H, —CO-NH—); ô = 11,46 ppm (szingulett, 1H, r)). Iá példa 7-ß-la-szm-Metoximino-oi-(2-amino-tiaz,ol-4-il)-acetamido]-3-(2-furil)-lH-l,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3--em-4-karbonsav Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 603 mg (3,6 mmól) 2-(2-furil)-5-merkapto-lH-l,3,4-triazolt használunk. 10 ml aceton hozzáadása után a reakcióelegyet 8 órán át 60 °C-on tartjuk. Az izolált nyersterméket aceton—víz 1:1 arányú elegyében eldörzsölve tisztítjuk. 268 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rf : 0,27 (aceton : jégecet = 10 : 1) IR-spektrum (KBr): 1758 cm'1 (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d6-DMSO, 60 MHz): b = 3,79 ppm (szingulett, 3H,=N—OCH3); <5 = 4,21 ppm (AB-spektrum, 2H,—C3—CH2—S—); ő = 5,12 ppm (dublett, 1H, 6—CH—); <5 = 5,73 ppm (kvartett, 1H, 7—CH—); ô = 6,65 ppm (multiplett, 1H, s)); <5 = 6,72 ppm (szingulett, 1H, a)); b = 7,10 ppm (multiplett, 3H, —NH2 és t)); ô = 6,84 ppm (multiplett, 1H, u)); ô = 9,55 ppm (dublett, 1H — NH—CO—). 17. példa 7-ß-[a-szin-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acet-amido]-3-[2-(3-piridil)-lH-l,3,4-tiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav Az 5. példában leírt eljárás szerint 9,1 g (18,2 mmól) 7-/3-[a-szín-metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cefalosporánsavat és 4,2 g (23,6 mmól) 5-merkapto-2-(3-piridil)-lH-l,3,4-triazolt számított mennyiségű nátrium-hidrogénkarbonáttal 300 ml vízben oldjuk és 2,5 órán át 55 °C-on tartjuk. Az izolált nyersterméket 200 ml etilacetátban eldörzsölve tisztítjuk. 7,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. Rf : 0,35 (aceton : jégecet = 10 : 1) IR-spektrum (KBr): 1758 cm'1 (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d6-DMSO, 60 MHz): ő = 3,60 ppm (2H,2—CH2—); b = 3,76 ppm (szingulett, 3H, = N-OH,); b = 4,21 ppm (AB-spektrum, 2H —-C3—CH2—S—' b = 5,05 ppm (dublett, 1H, 6—CH-b = 5,65 ppm (kvartett, 1H, 7—CH-); Ô = 6,67 ppm (szingulett, 1H, a)); 26 b = 7,12 ppm (2H, —NH2); ô = 7,46 ppm (multiplett, 1H, v)); ő = 8,28 ppm (multiplett, 1H, z)); ő = 8,64 ppm (multiplett, 1H, aa)) b = 9,13 ppm (szingulett, 1H, ab)); ő = 9,54 ppm (dublett, 1H, —CO—NH—) 18. példa 7-ß-[a-szin-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-(4-piridil)-lH-l,3,4-tiazol-5-il-tiometil)-cef-3 em-4-karbonsav Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 641 mg (3,6 mmól) 5-merkapto-2-(4-piridil)-lH-l,3,4- -triazolt használunk. A reakcióelegyet 7 órán át 60 °C-on tartjuk. 903 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rf : 0,33 (aceton : jégecet = 10 : 1) IR-spektrum (KBr): 1759 cm'1 (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d6-DMSO, 60 MHz): S = 3,71 ppm (2—CH2—); 5 = 3,87 ppm (szingulett, 3H, =N—OCH3); 5 = 4,33 ppm (AB-spektrum, 3H, — C3—CH2—S—); 5 = 5,13 ppm (dublett, 1H, 6-CH-); 5 = 5,76 ppm (kvartett, 1H, 7—CH—); 5 = 6,74 ppm (szingulett, 1H, a)); 5 = 7,19 ppm (2H, —NH2); 5 = 7,92 ppm (multiplett, 2H, n)); <5 = 8,71 ppm (multiplett, 2H, k)); S = 9,57 ppm (dublett, 1H, —CO—NH—) 19. példa 7-ß-[a-szin-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acet-amido]-3-(2-terc-butil-lH-l,3,4-tiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav A 4. példa szerint járunk el. de kiindulási anyagként 630 mg (4 mmól) 2-terc-butil-5-merkapto-lH-l,3,4-triazolt használunk. A reakcióelegyet 12 oran at 50—60 “C között tartjuk. 600 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rf : 0,50 (n-butonol:víz:etanol:jégecet = 4:2:1,5:1,5) IR-spektrum (KBr;: 1765 cm 1 j/3-laktam-sáv) NMR-spektrum (d6-DMSO, 60 MHz): b = 1,2 ppm (szingulett, 9H, —C(CH3)3); 6 = 3,8 ppm (szingulett, 3H,=N—OCH3); <5 = 6,7 ppm (szingulett, 1H, a)) 20. példa 7-ß-[a-szin-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l-amino-2-trifluormetil-l,3,4-tiazol-5-il-tiometil)~cef-3-em-4-karbonsav 7-/3-ra-szín-metoximino-fY-('2-amino-tiazol-4-in-aceíamido]-cef-3-em-4-karbonsav, víz és etanol 1:1:1 arányú adduktumanak 2,5 g (5 mmolj-nyi mennyiséget 50 ml vízben szuszpendáljuk, majd számított mennyiségű nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával oldatba visszük. Az oldatot a pH 6,8—7,0 közötti konstans értéken tartása mellett 8,5 órán át 70 °C-on tartjuk. Az elegyet hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, 50 ml etilacatátot rétegzünk fölé és pH értékét 2 n vizes sósav-oldattal 5,7-re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 2x30 ml etilacetáttal extraháljuk. A vizes tázist vákuumban megszabadítjuk a maradék etilacetáttól és 0 °C-on a pH értéket 2 n vizes sósav-oldattal 2-re állítjuk be. A csapdékot kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Rf : 0,35 (n-butanol:jégecet:víz = 6:2:2) IR-spektrum (KBr): 1765 cm“1 (/3-laktám-sáv) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
