184680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az oldalláncban amino-tiazolil csoportot tartalmazó cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

1

184 680

2

4. példa

7-ß-[a-szin-Metojdmino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(4-terc-butil-l,3-tiazol-2-il-tiometil)-cef-3--em-4-karbonsav

2,0 g (4 mmól) 7-/3-[a-szín-metoximino-a-(2-aminotiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav formiátot 30 ml 2:1 arányú víz—aceton elegyben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0,7 g (4 mmól) 4-terc-butil-2-merkapto-l,3-tiazolt és annyi 2 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, amennyi egy egységes oldat létrejöttéhez szükséges. Ezután az oldat pH értékét szilárd nátriumhidrogénkarbonáttal 7,0-ra állítjuk be és az elegyet a pH érték állandóan tartása mellett 5 órán át 50—60 °C- on tartjuk. Az acetont 40 °C-on vákuumban ledesztilláljuk, a mardékot szűrjük és a vizes oldat pH értékét jéghűtés mellett 2 n vizes sósav-oldattal 2,0-ra állítjuk be. A kapott csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és ismét feloldjuk 2 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban. A vizes oldatot aktív szénnel derítjük, majd pH értékét 2 n vizes sósavoldattal 2-re állítjuk be. 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf : 0,55 (n-butanol:víz:etanol:jégecet = 5:2:1,5:1,5) IR-spektrum (KBr): 1770 cm'1 (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d6-DMSO, 60 MHz):

ő = 1,2 ppm (szingulett, 9H, —C(CH3)3);

<5 = 3,8 ppm (szingulett, 3H, —N—OCH3);

<5 = 6,43 ppm (szingulett, 1H, c)); ô = 6,67 ppm (szingulett, 1H, d)); ő = 7,16 ppm (2H, -NH2)

5. példa

7-ß-[a-szin-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l-oxi-pirid-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

1,5 g (3,3 mmól) 7-j3-[a-szín-metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat és ekvimoláris mennyiségű nátriumhidrogénkarbonátot feloldunk 50 ml vízben. A kapott oldathoz hozzáadjuk 457 mg (3,6 mmól) 2-rherkapto-piridin-N-oxid és 303 mg (3,6 mmól) nátriumhidrogénkarbonát 30 ml vízzel készült oldatát, és a pH értéket kívánt esetben 1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal 6,8—7,2-re állítjuk be. Az oldatot keverés és a pH érték állandó szinten tartása mellett 4 órán át 50 °C-on tartjuk. Ezután lehűtjük 20 °C-ra, pH értékét 2 n vizes sósavoldattal 5-re állítjuk be, etilacetáttal extraháljuk, és végül a vizes fázist 2 n vizes sósav-oldattal 2,0 pH értékig megsavanyítjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban, 37 °C- on káliumhidroxid felett szárítjuk. 385 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf : 0,11 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr): 1768 cm“*(/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d6-DMSO, 60 MHz):

ő = 3,92 ppm (szingulett, 3H,=N—OCH3); ő = 5,20 ppm (dublett, 1H, 6-CH—); ô = 5,81 ppm (kvartett, 11H, 7—CH—); ő = 3,70 ppm (2—CH2—)

Ô = 4,07 ppm (C3—CH2—S—);

Ô = 6,79 ppm (szingulett, 1H, a));

0 = 7,24 ppm (2H,—NH2);

ő = 7,42 ppm (multiplett, 3H, e)); ö = 8,35 ppm (multiplett, 1H, f)); ö = 9,64 ppm (dublett, 1H, —CO—NH—).

6 példa

7-(3-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acet-amido]-3-(3-metil-l-oxi-pirid-2-il-tiometil)-cef-3-em-4--karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 508 ml (3,6 mmól) 2-merkapto-3-metil-piridin-N-oxidot használunk. A reakcióelegyet 7 órán át 60 °C-on tartjuk. Az izolált nyers terméket 1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban való feloldással, a vizes oldat 8 pH értéken etilacetáttal végzett extrahálásával és 2 n vizes sósavoldattal végrehajtott ismételt kicsapással tisztítjuk. 496 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf 0,13 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr): 1759 cm'1 (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d6-DMSO, 60 MHz):

ő = 2,37 ppm (szingulett, 3H, CH3 — pir); ő = 3,83 ppm (szingulett, 3H,=N—OCH3); ő = 5,05 ppm (dublett, 1H, 6—CH—); ő = 5,70 ppm (kvartett, 1H, 7—CH—); ő = 6,72 ppm (szingulett, 1H, a)); ő = 9,56 ppm (dublett, 1H -CO-NH-);

7. példa

7-ß-[a-szin-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acet-amido]-3-(4-metil-l-oxi-pirid-2-il-tiometil)-cef-3-em-4--karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el. de kiindulási anyagként 508 mg (3,6 mmól) 2-merkapto-4-metil-piridin-N-oxidot használunk. A reakcióelegyet 4 oran át 60 C-on tartjuk. Elkülönítés után 512 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rf 0,12 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr): 1766 cm'1 (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d6-DMS0, 60 MHz):

ô = 2,32 ppm (szingulett, 3H, CH3,—pir); ő = 3,87 ppm (szingulett, 3H, = N—OCH3); ô = 5,19 ppm (dublett, 1H, 6— CH—); ő = 5,76 ppm (kvartett, 1H, 7-CH—j;

<5 = 6,76 ppm (szingulett, 1H, a));

<5 = 7,04 ppm (multiplett, 1H e)): ő = 7,23 ppm (2H, —NH2);

ô = 7,46 ppm (szingulett, 1H, hjj;

<5 = 8,16 ppm (dublett, 1H, i)); ő = 9,57 ppm (dublett, 1H, -CO-NH-).

8. példa

7-ß-[a-szin-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acet-amido]-3-[2-(4-piridil)-l,3,4-oxadiazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 644 mg (3,6 mmól) 5-merkapto-2-(4-piridil)-l,3,4-oxadiazolt használva, a reakcióelegyet 6,5 órán át 60 °C-on tartjuk. Elkülönítés után 478 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf : 0,59 (etilacetát:metanol:jégecet = 20:10:1) IR-spektrum (KBr): 1767 cm 1 (/3-laktam-sav) NMR-spektrum (d6-DMSO, 60 MHz):

ô = 3,84 ppm (szingulett, 3H,=N—OCH3);

6 = 6,76 ppm (szingulett, 1H, a)); ö = 7,87 ppm (multiplett, 2H, j)); ô = 8,82 ppm (multiplett, 2H, k));

<5 = 9,60 ppm (dublett, 1H, -CO-NH-).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

24