184680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az oldalláncban amino-tiazolil csoportot tartalmazó cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 184 680 2 Rl R. r3 R* X A H-C-ch2-ch=ch2-H-H —S(416) O —H-ch3-H-H-S(417)-H-ch2—ch2—ch3-ch2-c—o-ch3-H-s— (417) II o ch3-H-ch3-c~ch3 XCHa-H-S(418)-H (444) —H-H-s— (418) —H X O 1 /CH3 ch2—o-c-c£-ch3 0 CH>-H —s— (419)-H —CH2-benzil —H-H-s(419) —H —ch2—ch3 /CH,-CH(C6H5)3-H-s(420) (C6H5)3-C-C^CH, xch3 —H —H-s(420) A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül különösen jelentősek azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben Rí jelentése hidrogénatom, acilcsoport, előnyösen R5-S-acetil-, fenoxiacetil- vagy feniltioacetilcsoport, R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, R3 hidrogénatomot, egy kationt, előnyösen egy alkálifém-iont, előnyösen nátrium-iont vagy egy észtercsoportot, előnyösen aciloximetil-, karboxialkil- vagy ftalidcsoportot képvisel, R4 jelentése hidrogénatom, X jelentése kénatom és A acetoximetil- vagy egy —SR5 csoportot képvisel, ahol R5 a korábban megadott előnyös jelentéseket veheti fel. Találmányunk további részleteit a következő kiviteli példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a példákra korlátoznánk. A következő példákban, amennyiben másként nem említjük, mindig súlyrészről, súlyszázlékról, illetve súlyarányokról van szó. A példákban megadott Rf-értékeket vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel, a Merck, Darmstadt cég 60 F 254 jelű kovasavgél lapjainak felhasználásával határoztuk meg. 1. példa 7-ß-[a-szin-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acet-amido]-3-(4-metil-3-oxi-l,3-tiazol-2-il-tiometil)-cef-3--em-4-karbonsav 2,5 g (5 mmól) 7-/3-[a-szín-metoximino-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamodo]-cef-3-em-formiátot és 0,8 g (6 mmól) 2-merkapto-4-metil-3-oxi-l,3-tiazolt a szükséges mennyiségű nátriumhidrogénkarbonáttal együtt feloldunk 50 ml vízben. 50 ml aceton hozzáadása után a reakcióelegyet 4 órán át 64 °C-on tartjuk, miközben a pH értéket 6,5 és 7,0 között tartjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük 20 °C-ra, az acetont vákuumban 40 °C-on eltávolítjuk, és a visszamaradó vizes oldat pH értékét 2 n vizes sósavoldattal 3,2-re állítjuk be. Az oldatot 3x30 ml etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist az etilacetát feleslegétől vákuumban megszabadítjuk, majd vízzel 100 ml térfogatra hígítjuk, és 0 °C-on a pH értéket 2 n vizes sósavoldattal 2,5-re állítjuk be. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szobahőmérsékleten foszforpentoxid felett szárítjuk. 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Rf : 0,16 (aceton : jégecet = 10 : 1) IR-spektrum (KBr): 1765 cm'1 (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d6-DMSO, 60 MHz): b = 6,8 ppm (szingulett, 1H, a)); b = 7,7 ppm (dublett, 1H, b)); b = 9,6 ppm (dublett, 1H, —C—N—) O H 2. példa 7-ß-[a-szin-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(3-oxi-4-feniI-l,3-tiazoI-2-il-tiometil)-cef-3--em-4-karbonsav A 7-/3-[a-szín-metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)acet-amido]-cef-3-em-4-karbonsav víz és etanol 1:1:1 arányú adduktumának 2,6 g-nyi (5 mmól) mennyiségét és 1,5 g (7,5 mmól) 2-merkapto-3-oxi-4-fenil-l,3-tiazolt a szükséges mennyiségű nátriumhidrogénkarbonáttal együtt feloldunk 50 ml vízben és az elegyet 12 órán át 64 °C-on tartjuk, miközben a reakcióelegy pH értéke 6,0 és 7,0 között van. A reakció termékének feldolgozása és elkülönítése az 1. példa szerint történik. 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. Rf : 0,45 (aceton : jégecet = 10 : 1) IR-spektrum (KBr): 1765 cm'1 (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d6-DMSO, 60 MHz): 6 = 6.8 ppm (szingulett. 1H. aV): <5 = 8,13 ppm (szingulett, 1H, b)); ő = 9,6 ppm (dublett, 1H, —C—N—) » I O H 3. példa 7-ß-[ct-sz.in-Metoximmo-ct-(2-aminn-tiazol-4-il)-acet-amido]-3-[4-(4-klórfenil)-3-oxi-l,3,-tiazol-2-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav 1,86 g (8 mmol) 4-(4-klórténil)-2-merkapto-3-oxi-l,3- -tiazol felhasználásával az 1. példa szerint járunk el. A reakcióelegyet 24 órán keresztül 64 °C-ra melegítjük. 0,75 g cím szerinti vegyületet kapunk. Rf : 0,50 (aceton : jégecet = 10 : 1) IR-spektrum (KBr): 1755 cm"1 (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d6-DMSO, 60 MHz): b = 6,8 ppm (szingulett, 1H, a)); b = 8,3 ppm (szingulett, 1H, b)); b = 9,65 ppm (dublett, 1H, -C-NH-) I O 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
