184680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az oldalláncban amino-tiazolil csoportot tartalmazó cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 184 680 2 b) valamely (IV) általános képletű cef-3-em-4-karbonsav-származékot, ahol a képletben R,, R2, R3, R„ és X a fenti jelentésű, azzal a megkötéssel, hogy R3 észtercsoporttól eltérő jelentésű, és B egy nukleofil csoporttal kicserélhető csoportot jelent, egy — S—R5 nukleofil maradékot tartalmazó vegyülettel reagáltatunk, valamely bázis jelenlétében; majd kívánt esetben az a) vagy b) eljárásváltozat szerint előállított a) sót a megfelelő szabad, (I) általános képletű karbonsavvá alakítunk, és a kapott savat kívánt esetben tovább észterezzük vagy a kapott sót közvetlenül a megfelelő észterré alakítjuk; és/vagy ß) észtert elszappanosítunk és kívánt esetben egy megfelelő sóvá alakítunk, és/vagy y) (I) általános képletű vegyületről az Rí védőcsoportot lehasítjuk, és/vagy a) (I) általános képletű vegyületet, ahol R, hidrogénatomot jelent, megfelelő karbon- vagy szuifonsav-származékokkal reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R, jelentése acil-, alkil-szulfonilvagy fenil-szulfonilcsoport; mimellett az a)—Ô) pontok alatt megadott egy vagy több reakció kerülhet alkalmazásra. Az (I) általános képletű vegyületekben az egyes szubsztituensek előnyösen a következő jelentéseket vehetik fel: R, jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített, 1—6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen terc-butil-, terc-amil-, benzil-, p-metoxibenzil-, benzhidril-, tritíl- vagy feniletilcsoport, alifás, 1—6 széntomos alkanoilcsoport, előnyösen 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, így például formil-, acetil-, butirilcsoport, ahol egy ilyen alkanoilcsoport még egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet, például a következő szubsztituensek valamelyikével: klóratom, fenil-, fenoxi-, karboxi-, metoxi-karbonil-, tiadiazolil-, benztiazolil-, feniltiadiazolil-, tetrazolil-, tiazolif-, oxadiazolil- vagy piridazinil-csoport egy a peptidkémiából ismert amino-védőcsoport [lásd Houben-Weyl, XV/1. 46 (1974)], különösen előnyösen halogénatommal vagy cianocsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, például metoxikarbonil-, terc-butoxikarbonil-, triklóretoxikarbonil-, ciano-terc-butiloxikarbonil- vagy aralkiloxikarbonilcsoport, ahol az alkilrészek 1—4 szénatomosak, különösen feniloxikarbonilcsoport, ahol az arilrész még további szubsztituenseket is hordozhat, például nitro- vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot, előnyösen benziloxíkarbonilcsoportot, p-nitro- vagy p-metoxi-benziloxikarbonilcsoportot. 3.5-dimetoxi-benziloxikarboniI-. 2-bifenil-('4i-Í70- propiloxi-karbonil- vagy trialkilszililcsoportot, ahol az alkilics/ 1 4 s/cn.ih'ini'v például inmctilszullil- vagy terc-butil-dimetil-szililcsoportot, R2 jelentése lehet például 1—4 szénatomos alkilcsoport, például meti-, etil-, propil-, butilcsoport, előnyösen metil-csoport vagy ahol az alkil-csoportok egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva lehetnek például fenil- vagy karboxilcsoporttal, vagy R2 fenilcsoportot jelent. R3 jelentése hidrogénatom, egy adott esetben helyettesített, 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy egy fiziológiailag elfogadható kation. R3 lehet tehát egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—6 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, izopropil-, terc-butil-, hexilcsoport, ahol ezek az alkilcsoportok egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek például a következő helyettesítők közül választott azonos vagy különböző helyettesítőkkel: fenil-, karboxil-, észterezett karboxil-, helyettesített benzoil- vgy alifás 1—4 szénatomos alkanoil- vagy alkanoil-oxi-csoport. Ha R3 fiziológiailag elfogadható kationt képvisel, jelentése lehet szervetlen fémion vagy szerves ammóniumion. Példaképpen megemlítjük a gyógyászatiig elfogadható alkálifém- és alkáliföldfém-sókat, előnyösen a nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumsókat, az ammónium-iont, valamint egy adott esetben helyettesített, alkilezett ammónium-iont, például a morfolinium-, benzilammónium, prokainammónium-, L-argininammóniumcs L-lizin-ammónium-iont. R„ jelentése hidrogénatom. A jelentése acetoxi-metil-csoport, adott esetben aminokarbonilcsoporttal szubsztituált piridinium-metil-csoport vagy egy — CH2S—R5 általános képletű csoport, ahol R5 a korábbi jelentésű. A találmány szerinti reakcióban felhasznált (II) általános képletű cefem-vegyületek az irodalomból ismertek és az irodalomból ismert módszerekkel előállíthatok. Ilyen módszerek kerülnek például ismertetésre a következő helyeken: E.F. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press, New York és London, 1972; vagy ha a (11) általános képletben X oxigénatomot vagy —CH2— csoportot jelen, J. Amer, Chem. Soc. 96, 7582 és 7584 (19741. A 23 59 402 számú nyilvánosságrahozatali iratban olyan vegyületek kerülnek ismertetésre, ahol a II általános képletben A jelentese egy — CH2—S— heterociklusos csoport es R, észtercsoportot képvisel. Annak érdekében, hogy olyan I általános képletű vegyületeket kapjunk, ahol az R20-csoport szín-helyzetben van, amelyet a jelen leírásban a — C — anti-helyzettől I N / R20 való megkülönböztetés céljából a — C — II N \>R2 írásmóddal jelölünk, célszerűen figyelni kell arra, hogy már a III általános képletű kiindulási anyag is szín-formában legyen jelen. Ha ezután a reakciót a szín-vegyületek feldolgozásánál szokásos enyhe reakciókörülmények között hajtjuk végre, rendszerint szín-végtermékhez jutunk. Előfordulhat azonban az is, hogy kis mennyiségű megfelelő anti-vegyület is keletkezik, amely szennyezi a végterméket, és kívánt esetben a laboratóriumi technikából ismert módszerekkel, így például átkristályosítással elkülöníthető. Az acilezéshez felhasznált III általános képletű karbonsavakat különféle módszerekkel állíthatjuk elő. így például olyan III általános képletű vegvületeket. ahol Rj hidrogénatomot és R2 acilcsoportot jelent, úgy állíthatunk elő, hogy tiokarbamidot valamely A általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd az észtercsoportot elszappanosítjuk, A reakciót célszerűen sztöchiometrikus mennyiségű tiokarbamiddal szobahőmérsékleten vég-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
