184679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indanil-származékok előállítására
1 184 679 2 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű, valamint az említett vegyületeket mint hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az I általános képletben AR jelentése valamely, adott esetben halogénatomokkal, 1—4 szénatomszámú alkil- vagy trifluormetilcsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy piridilcsoport, X jelentése oxigén- vagy kénatom, Rí jelentése valamely, adott eseten fluor- vagy klóratomokkal helyettesített, 1—4 szénatomos alkilc söpört, V jelentése hidrogénatom vagy RiS02-csoport, A jelentése -CH2—CH2-CH2-, —CH=CH-CH2-,-C-CH2—CH2-CH-CH2-CH2-, I I Y Z —C—CH—CH2- vagy —CH—CH—CH2-csoport, II I II Y SO„R2 Z SOnR2 ahol Y jelentése oxo-, oxiimino-, 1—4 szénatomos alkoxiimino- vagy p-toluolszulfonilhidrazoncsoport, Z jelentése hidroxil-, valamely 1—4 szénatomos aciloxicsoport, aminocsoport, vagy cianocsoport, n jelentése 0, 1 vagy 2, és R2 jelentése fenilcsoport. Az AR szubsztituens adott esetben 1—3 halogénatommal (előnyösen fluor-, klór- vagy brómatommal) 1—3, 1—4 szénatomszámú alkilcsoporttal (mint például etil-, propil-, izopropil- vagy különösen metilcsoporttal), vagy 1— 3 trifluormetilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy piridilcsoportot jelent. Alkalmas AR szubsztituens például a 2-, 3- vagy 4- -fluor-fenil-, a 2- 3- vagy 4-klór-fenil-csoport, a 2-, 3- vagy 4-bróm-fenil-csoport, a 2,3-, 3,4-, 2,6-, 3,4- vagy 3.5- difluor-fenil-csoport, a 2,3-, 2,4-, 2,6-, 3,4- vagy 3.5- difluor-fenil-csoport a 2-, 3- vagy 4-metil-fenil-csoport, a 2-, 3- vagy 4-izopropil-fenil-csoport, a 2,3-, 2,4-, 2.6- , 3,4- vagy 3,5-dimetil-fenil-csoport, a 2-klór-4-fluor-fenil-csoport, a 2-, 3- vagy 4-trifluormetil-fenil-csoport, a 2-klór-3-metil-fenil-csoport, a 3-klór-2-metil-fenil-csoport, a 2-klór-4-metil-fenil-csoport, a 4-kIór-2-metil-fenil-csoport, a 2-klór-6-metil-fenil-csoport, a 2,3-dikIór-4-metil-fenil-csoport, a 4-klór-2-fluor-fenil-csoport, a 1,4,6-triklór-fenil-csoport, a 2-fluor-3-trifluor-metil-fenil-csoport, a 2-fluor-4-trifluor-metil-fenil-csoport, a 3-fluor-2-trifluormetil-fenil-csoport, a 4-fluor-2-trimetil-fenil-csoport, a 2-fluor-6-trifluor-metil-fenil-csoport, a 2- piridil-csoport, a 3-piridil-csoport, a 4-piridil-csoport, az 5-klór-2-piridil-csoport, a 4-klór-3-piridil-csoport vagy a 6-fluor-3-piridil-csoport. Az I általános képletű indanilszármazékok Y szubsztituense mint 1—4 széntaomos alkoxi-imino-csoport, például metil-oxi-imino-csoport, etil-oxi-imino-csoport, propil-oxi-imino-csoport vagy butil-oxi-imino-csoport. Az I általános képletű indanilszármazékok R, szubsztituense lehet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, klór-metil-, fluor-metil- vagy trifluor-metilcsoport. Az I általános képletű indanilszármazékok —CH— vagy —C— I I Z Y csoportjai a fenilcsoport —AR—X— szubsztituenséhez képest méta- vagy para-helyzetűek lehetnek. Az I általános képletű indanilszármazékok gyomirtó hatású és farmakológiailag hatásos vegyületek, amelyek például fájdalomcsillapító, lázcsillapító hatásukkal, trombocita-aggregációt gátló hatásukkal, diuretikus és különösen antiflogisztikus hatásukkal tűnnek ki. E vegyületek különös előnye, hogy gyógyászati hatás és nemkívánatos mellékhatás (különösen ulcerogén hatás) közötti nagy disszociációval tűnnek ki. Említésre méltó ezenkívül, hogy ezek az anyagok alig gátolják a prosztaglandin-szintézist. A találmány szerinti anyagok gyulladásgátló hatása az ismert adjuváns-arthritis-teszttel határozható meg, melyet a következő módon hajtunk végre. Lewis törzshöz tartozó, 110—190 g testsúlyú nőstény és hím patkányokat használunk. Az állatokat ad libitum ivó- és préselt Altromin-tápanyaggal/vízzel látjuk el. Minden dóziscsoportban 10 patkányt használunk. Ingerlő szerként a Difko detroiti cég Mycobacterium butyricum-ját alkalmazzuk. Az állatok jobb hátsó talpába szubplantárisan 0,5 mg Mycobacterium butyricum 0,1 ml hígfolyós paraffinnal (7. Német Gyógyszerkönyv) készült szuszpenzióját injektáljuk. A vizsgálandó anyagokat a kísérlet 11. napjától kezdődően naponta, 4 napig orálisan adagoljuk. Az anyagokat tiszta vizes oldatként, vágy izotóniás nátrium-klorid-oldatban Myri 53 (85 mg%) hozzáadása mellett készített szuszpenzió alakjában adagoljuk. A teszt kivitelezése: A patkányokat testsúlyuk szerint lehetőleg egyenletesen soroljuk különböző csoportokba. Jobb hátsó talpuk plethysmográfiás térfogatmérése után abba szubplantárisan 0,1 ml adjuvánst injektálunk. A jobb hátsó talpat a kísérlet 14. napjától a kísérlet befejezéséig mérjük. A kísérlet időtartama 3 hét. A hátsó talpnak az alkalmazott dózis hatására bekövetkezett gyógyulását határozzuk meg. Nem szteroid gyulladásgátlókkal végzett terápiánál gyakori komplikáció a gyomorfekély fellépése. Ez a mellékhatás állatkísérletekkel kimutatható, melyekben adott dózis esetén a megfigyelt léziók száma és összfelülete meghatározható. Az ulcus-tesztet a következő módon hajtjuk végre: Hím Wistar-patkányokat alkalmazunk. Az állatok testsúlya 130 ±10 g. A kísérlet megkezdése előtt 16 órával az állatoktól a táplálékot megvonjuk; vizet ad libitum kapnak. Dózisonként 5 állatot használunk. Az anyagokat egy alkalommal orálisan, nátrium-kloridban oldott alakban, vagy kristályszuszpenzióként, 85 mg% Myri 53 hozzáadásával adagoljuk. A hatóanyagok alkalmazása után 3 órával intravénásán 1 ml 3%-os difenilkék oldatot injektálunk intravénásán és az állatot megöljük. A gyomrot felboncoljuk, és megvizsgáljuk az Epithel-léziók és fekélyek számát és össznagyságát, melyek színezékfeldúsulása hatására láthatókká válnak. A következő táblázat a találmány szerinti vegyületekkel kapott teszt-eredményeket tűnteti fel az ismert indometacinnal (1 anyag) összehasonlítva. Ezekből az eredményekből látható a találmány szerinti vegyület jobb hatásfoka — különösen gyulladásgátló és ulcerogén hatásuk közötti disszciációjuk tekintetében. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
