184665. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-2H-1,2-benzotiazin -3-karbonsav-1,1-dioxid előállítására
1 184 665 2 A találmány tárgya eljárás bizonyos nem-szteroidszerkezetű gyulladáscsökkentő szerek köztitermékéül szolgáló 3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-l,l-dioxid előállítására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás a fenti karbonsav-származékok oly módon történő előállítására, hogy a 3,4-dihidro-2- -metil-4-oxo-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-l,l-dioxid aikil- vagy aralkil-észtereit bázikus körülmények között hidrolizáljuk. Az így nyert vegyületet az N-(2Lpiridil)-3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid és az N-(tiazol-2’-il)-3,4-dihidro-2-metil-4-OXO-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid, két gyulladáscsökkentő szer előállítására használjuk fel. A szakmában járatosak előtt ismeretes, hogy a ß-oxokarbonsavak nem stabil vegyületek, mivel hajlamosak a dekarboxileződésre. Ugyancsak ismeretes az irodalomból [3.892.740. számú amerikai szabadalmi leírás (1975. július 1.); J. Heterocyclic Chem., 13, 333 (1976)], hogy 3.4- dihidro-4-oxo-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-l,l-dioxid-származékokat a megfelelő észterek hidrolízise útján már előállítottak, azonban ezek keletkezésűket követően hamarosan dekarboxileződtek. Instabilitásuk azzal magyarázható, hogy ezek is /3-oxo-szerkezetűek. A gyulladáscsökkentő szerként használható N-szubsztituált-3,4-dihidro-4-oxo-2H-l,2-benzotiázin-3-karboxamid-l,l-dioxidok előállítását a 3.591.584. számú (1971. július 6.), a 3.891.637. számú (1975. június 24.) és a 3.892.740. számú (1975. július 1.) amerikai szabadalmi leírás adja meg. Az első említett szabadalmi leírás két szintézisutat ír le az N-szubsztituált-benzotiazin-karboxamid-1,1-dioxidok előállítására: a) a megfelelő 3,4-dihidro-4-oxo-2H-l,2- -benzotiazin-l,l-dioxid reagáltatása valamely szerves izocianáttal; és b) a 3,4-dihidro-4-oxo-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-l,l-dioxid észtereinek ammóniával vagy valamely megfelelő aminnal végzett ammonolízise. A másodikként említett szabadalmi leírás olyan rokonszerkezetű vegyületek előállítását ismerteti, ahol a nitrogénatomon lévő szubsztituens valamely heterociklusos csoport, ezeket transzamidálási reakcióban állítják elő. A harmadikként említett szabadalmi leírás szerint oly módon lehet ilyen karboxamid-származékokat előállítani, hogy először valamely kondenzálószer (diciklohexilkarbodiimid, foszfor-oxiklorid, N-etoxikarbonil-2- etoxi-l,2-dihidro-kinolin) jelenlétében a megfelelő aminokkal kezeljük a 3,4-dihidro-4-alkoxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-l,l-dioxidokat, majd az ilymódon nyert 4-alkoxi-karboxamidokat valamely ásványi savval kezelve 4-oxo-vegyületekké alakítjuk át. Valamennyi említett szintézisut során gondosan elkerülik, hogy akár csak átmenetileg, köztitermékként is 3.4- dihidro-4-oxo-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-l,l-dioxid keletkezzék, hogy ezáltal ne legyen szükséges egy kevéssé stabil /3-oxo-savval dolgozni. Az ilyen és hasonló szerkezetű savak említett instabilitása összehangban van a /3-oxo-savaknak azzal a jól ismert tulajdonságával, hogy könnyen dekarboxileződnek. Váratlanul és meglepő módon azt találtuk, hogy kristályos állapotban elő lehet állítani és a reakcióelegyből ki lehet nyerni a 3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-l,l-dioxidot (I képlet), amely szobahőmérsékleten stabil vegyület, oly módon, hogy valamely hidroxilion-forrás jelenlétében elhidrolizáljuk az említett vegyület valamely észterét, majd pH = 6 alatti értéken savanyítjuk a reakcióelegyet. 2 \z ily módon előállított sav egyes, fent említett nem-szteroid-szerkezetű gyulladáscsökkentő szerek, mint például a II. általános képletű, ahol a Z 2-piridil- vagy tiazol-2-iI-csoport, vegyületek oly módon történő előállításának értékes köztiterméke, hogy e savval acilezzük a megfelelő aminokat. A 3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-2H-l,2-benzotiazin-3- -karbonsav-l,l-dioxidnak a jelen találmány szerinti előállítási eljárásának lényege, hogy a III általános képletű, ahol az R 1—12 szénatomszámú alkilcsoport, vagy az alkilrészben 1—3 szénatomot tartalmazó fenil-alkil -csoport, vegyületeket valamely hidroxilion-forrás jelenlétében hidrolizáljuk, majd a reakcióelegy megsavanyítása útján nyerjük az I képletű vegyületet. Az I képletű, valamint a II és III általános képletű vegyületek, keto- és enol-tautomerek elegyei, amint ezt a 3.892.740. számú amerikai szabadalmi leírásban olvashatjuk. Az itt megadott I képlet, valamint a II és III általános képlet is a ketoformákat adja meg. A találmány oltalmi körébe azonban beletartozik mind a keto-, mind az enol-forma, de egyszerűség kedvéért csak a keto-formát mutatjuk itt be. A kiindulási 3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-l,l-dioxid-észtereket a 3.591.584. számú amerikai szabadalmi leírásban foglaltak szerint állítjuk elő. Előállításuk egyszerűsége miatt előnyösen elsősorban az 1—4 szénatomszám alkil-észtereket, és különösen a metil- és etil-észtert alkalmazzuk a hidrolízis kiindulási anyagául. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint úgy végezzük a III. általános képletű észtereket hidrolízisét, hogy hidroxilion-forrásként fém-hidroxidokat, mint például alkálifém- vagy alkáliföldféni-hidroxidokat használunk. Végezhetjük a hidrolízist vizes vagy nem-vizes közegben. Ha vizes reakcióelegyben dolgozunk, akkor 20 °C és a reakcióközeg forrpontja közötti hőmérsékleten végezzük a reakciót. Fém-hidroxidként előnyösen alkálifém-hidroxidokat használunk, mivel ezek jobban oldódnak vízben, mint az alkáliföldfém-hidroxidok. Alkálifém-hidroxidként előnyösen nátrium- vagy kálium-hidroxidot használunk, mivel ezek könnyen hozzáférhetők, és mivel — tekintettel az esetleges nagyléptékű műveletekre — gazdaságilag is előnyösebbek, mint a többi alkálifém-hidroxid. Aruk és hozzáférhetőségük miatt a kalcium- és magnézium-hidroxid előnyösebb, mint a többi alkáliföldfém-hidroxid. Fémhidroxidokon kívül kvaterner ammónium-hidroxidokat is alkalmazhatunk, mint például tetraalkil-ammónium-hidroxidokat, trialkil-benzil-ammónium-hidroxidokat vagy dialkil-dibenzil-ammónium-hidroxidokat, ahol az alkilcsoportok 1—12 szénatomot tartalmaznak. A fém-hidroxid és a kiindulási észter mólaránya nem kritikus tényező, és általában körülbelül 1:1 és körülbelül 10:1 között van. A gyakorlatban kielégítő sebességgel és termeléssel hajthatjuk végre a hidrolízist, ha ez az arány körülbelül 1:1 és körülbelül 5:1 között van. Ha a találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint nem-vizes közegben dolgozunk, hidroxilion-forrásként ebben az esetben is a fent felsorolt fém-hidroxidokat használhatjuk. Megfelelő reakciósebesség elérése céljából ilyen esetekben kihasználjuk valamely korona-éternek, vagyis egy makrociklusos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
