184665. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-2H-1,2-benzotiazin -3-karbonsav-1,1-dioxid előállítására
1 184 665 2 éternek a fém-hidroxidok szénhidrogénekben, mint például benzolban vagy toluolban való oldhatóságára gyakorolt hatását. A találmány szerinti eljárásban használhatjuk például a következő korona-étereket: 18-korona-6- -éter, dibenzo-18-korona-6-éter, ciklohexil-18-korona-6- -éter, diciklohexil-18-korona-6-éter és ciklohexil-15-korona-5-éter. Hidroxilion-forrásként a nem-vizes közegekben előnyösen alkálifém-hidroxidokat használunk, mert a korona-éterek komplex formájában jól meg tudják kötni az alkálifém-kationokat, a komplexek jól oldódnak a reakcióközegben, és ezáltal az anionok reakciókészsége megnő. Alkálifém-hidroxidként előnyösen nátrium- vagy kálium-hidroxidot használunk. A találmány értelmében előnyösen ez utóbbi módszerrel, nem-vizes közegben nyerjük a kívánt 3,4-dihidro-2- -metil-4-oxo-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-l,l-dioxidot. Korona-éterek használata esetén az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid : korona-éter : észter mólarány körülbelül 1:0,1:1 és körülbelül 100:1:10 között lehet. A gyakorlatban fölöslegben alkalmazzuk a fém-hidroxidokat, mivel így a reakció rövidebb ideig tart, és az észterek hidrolízise teljesebb, mint ha kisebb mennyiségű fém-hidroxidot használunk. Természetesen használhatjuk a korona-étereket is nagyobb mennyiségben. Általában a használt oldószer forrpontja körüli hőmérsékleten végezzük a reakciót. Általában körülbelül 80 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk, természetesen az alkalmazott oldószertől (például benzol, toluol, xilol) függően. Előállíthatjuk előre a korona-éter-alkálifém-komplexeket, vagy képezhetjük őket in situ is. Egyszerűség kedvéért általában az az előnyös, hogy in situ képezzük a komplexeket, és a reakció gyorsabbátétele érdekében fölöslegben vesszük az alkálifém-hidroxidot. Ha előre el akarjuk készíteni a komplexeket, akkor metanolban vagy benzolban reagáltatjuk a megfelelő bázist, például kálium-hidroxidot a megfelelő korona-éterrel. Utána eltávolítjuk a metanolt vagy benzolt, majd toluolt vagy benzolt adunk a komplexhez. A hidrolízis termékét oly módon nyerjük ki a reakcióelegyből, hogy a termék vizes oldatának pH-ját 0 és 6,0 közötti értékre állítjuk be. Takarékossági okokból ásványi savakat, és különösen sósavat használunk erre a célra. Ha nem-vizes közegben végezzük a hidrolízist, akkor természetesen először valamely megfelelő módszerrel (szűrés, centrifugálás) elkülönítjük a hidrolízis termékét az oldószertől, majd felvesszük vízben, és végül a kívánt értékre állítjuk be a vizes oldat pH-ját. Általában körülbelül 1 és 4 közötti, és előnyösen körülbelül 2 kés 3 közötti értékre állítjuk be a vizes oldat pH-ját. Amint ezt már fent említettük, a 3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-l,l-dioxid értékes köztitermék két hatékony gyulladáscsökkentő szer, az N-(2:piridil)- és az N-(tiazol-2-il)-3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid előállítására. E két utóbbi vegyület előállítására oly módon járhatunk el, hogy a 3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-l,l-dioxid valamely reakcióképes savszármazékával acilezzük a megfelelő aminokat, vagyis a 2-amino-piridint vagy a 2-amino-tiazolt, így jobb kitermeléssel és nagyobb tisztaságban kapjuk a fenti hatóanyagokat, mint az eddig ismert eljárásokkal. A találmány szerinti eljárást, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa 3.4- Dihidro-2-metil-4-oxo-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-1,1-dioxid (Hidrolízis vizes közegben) 160 g nátrium-hidroxid 500 ml vízzel készült oldatához 70 °C hőmérsékleten hozzáadunk 50 g 3,4-dihidro-2- -metil-4-oxo-2H-I,2-benzotiazin-3-karbonsav-l,l-dioxid-metil-észtert. Utána 45 percig 90—95 °C hőmérsékleten kevertetjük a citromsárga szuszpenziót, majd jeges vízzel szobahőmérsékletre hűtjük. 350 ml tömény sósavat részletekben hozzáadva 1—1,5-ös pH-értékre állítjuk be a reakcióelegyet. Szükség esetén jégdarabokat is adagolunk bele, hogy az elegy hőmérséklete ne haladja meg a 35 nC-ot. A termékként nyert sav kikristályosodik. Negyedórán át 10—15 °C hőmérsékleten kevertetjük az elegyet, majd kiszűrjük a terméket. 100 ml vízzel kimossuk, majd az anyag felületén megkötött sósav eltávolítása céljából 250 ml vízzel újra felszuszpendálva félórán és állni hagyjuk. Ezután újra leszűrjük és 100 ml vízzel kimossuk. A kiszűrt anyag nedves súlya: 25,5 g. 150 ml meleg metanolban feloldunk 25 g nuccsnedves terméket, megszűrjük az oldatot, és a szűrlethez 50 ml vizet adunk. Oltókristály hozzáadására azonnal kikristályosodik a termék. Az ily módon nyert szuszpenziót kb. 10 °C hőmérsékleten félórán át kevertetjük, majd a kivált fehér színű kristályos anyagot kiszűrjük, vízzel kimossuk, és levegőn szárítjuk. Termelés: 13,2 g, op.: 144—146 °C. A szűrletet kb. eredeti térfogatának felére betöményítve további 3,2 g terméket nyerünk. E művelet megismétlésével újabb 2,6 g terméket nyerhetünk. Össztermelés: 16,4 g, 34,6%. Molekulasúly (molekulaion a tömegspektrumben): 253. IR-spektrum (KBr-pasztillában): 3535 cm'1 (enolos hidroxilcsoport), 2900—2000 cm'1 (karboxilos hidroxilcsoport), 1660 cm"1 (karbonilcsoport), 1340, 1170 cm"1 (szulfoncsoport). A fenti módon eljárva, de nátrium-hidroxid helyett kaüum-hidroxidot, litium-hidroxidot, kalcium-hidroxidot, magnézium-hidroxidot vagy bárium-hidroxidot használva hasonló eredményre jutunk. 2. példa 3.4- Dihidro-2-metil-4-oxo-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-l ,1-dioxid (Hidrolízis nem-vizes közegben — korons-éteres módszer) 2,8 g kálium-hidroxid, 6,73 g 3,4-dihidro-2-metil-4- -oxo-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-l,l-dioxid-metilészter és 100 ml benzol kevertetett elegyéhez 1 perc alatt hozzáadagoljuk 0,93 g diciklohexil-18-korona-6-éter 10 ml benzollal készült oldatát. Ezután 2 órán át forraljuk az elegyet, utána további 2,8 g kálium-hidroxidot adunk hozzá, és még 48 órán át forraljuk. Forrón megszűrjük a sárgásbarna szuszpenziót, 50 ml benzollal kimossuk a kiszűrt anyagot, és megszárítjuk. 100 ml vízben feloldjuk a szilárd anyagot, és kb. 15 °C hőmérsékleten tartva, sósavval 1,0-re állítjuk be az oldat pH-ját. Félórás kevertetés után kiszűrjük, vízzel kimossuk, és megszárítjuk a terméket (4,4 g nyersterméket nyerünk). 49 ml meleg metanolban feloldjuk a nyersterméket, megszűrjük az oldatot, majd lassan, részletekben 64 ml vizet adunk hozzá. Félórán át 10—15 °C-on kevertetjük az ily módon nyert szuszpenziót, majd kiszűrjük, kétszer 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
