184636. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopropánkarbonsav-származékok optikai izomerjeinek elkülönítésére
184 636 náíhátunk, amelynek pKa-értéke kisebb a leválasztandó ciklopropánkarbonsav-izomer pKa-értékénél; előnyösen azonban olyan savakat alkalmazunk, amelyek pKa-értéke ugyanakkor legalább eléri a só formájában oldatban maradó ciklopropánkarbonsav-izomer pKa-értékét. 5 Ebben az. esetben ugyanis a nem kívánt izomer akkor sem válik ki a reakcióelegyböl, ha a savat fölöslegben használjuk fel. Ha a leválasztáshoz ennél kisebb pKaértékû savat alkalmazunk, a nagyobb pK„-értékű cikiopropánkarbonsav-izomer leválásának végpontját a vizes 10 elegy pH-értékének folyamatos mérésével határozhatjuk meg. A leválás végpontját számítással is meghatározhatjuk akkor, ha ismerjük a kiindulási izomerelegyben lévő cisz- és transz-izomerek részarányát. A ciklopropánkarbonsavak leválasztásával kapcsolat- 15 ban a „sav” megjelölésen minden olyan anyagot értünk, amely a ciklöpropánkarbonsav-izomerek oldható sóinak vizes oldatához adva elegendő pH-csökkenést idéz elő ahhoz, hogy legalább az egyik ciklopropánkarbonsavizomer kiváljon az oldatból. A felhasználható savak 20 közül példaként a következőket soroljuk fel: karbonsavak, így hangyasav, ecetsav, propionsav és vajsav; szulfonsavak, így benzolszulfonsav és toluolszulfonsav; szervetlen ásványi savak, így kénsav, sósav, salétromsav és foszforsav. Savként különösen előnyösen használ- 25 hatunk fel szénsavat. A szénsavat magában a reakcióelegyben alakíthatjuk ki úgy, hogy a vizes közegbe szén-dioxid-gázt vezetünk, vagy a vizes oldathoz szilárd széndioxidot adunk. A ciklopropánkarbonsavak vízben oldható sói elő- 30 nyösen ammóniumsók és alkálifémsók lehetnek. A vízben oldható sók vizes oldatát célszerűen úgy állítjuk elő, hogy a ciklopropánkarbonsavakat a megfelelő hidroxid vizes oldatában oldjuk. A fenti eljárással leválasztott geometriai ciklopropán- 35 karbonsav-izomert szűréssel különíthetjük el, és kívánt esetben megfelelő oldószerből végzett átkristályosítással tisztíthatjuk. A találmány szerinti eljárásban sok esetben tisztítás nélkül is felhasználhatjuk a fenti eljárással leválasztott geometriai izomereket. 40 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Megjegyezzük, hogy a példák kizárólag a találmány szerinti eljárás műveleti körülményeinek bemutatására szorítkoznak, anélkül azonban, hogy minden esetben az 45 optimális kitermelés és/vagy tisztasági fok elérésére törekedtünk volna. 1 1. példa 50 482 g ciklopropánkarbonsav-izomerelegyből indulunk ki, amelynek összetétele NMR-spektroszkópiai elemzés alapján a következő: 61% (±)-cisz-3-(/Z/-2-klór-3,3,3- trifluor-prop-1 -en- 1 -il)-2,2-dimetil-ciklopropánkarbonsav, 55 34 % (í)-transz-3-(/Z/-2-klór-3,3,3-trifluor-prop- 1-en-1 -il)- 2,2-dimetil-ciklopropánkarbonsav, 2% (±)-cisz-3-(/E/-2- klór-1,1,1 -trifluor-prop-1 -en-1 -il)-2,2-dimetil-ciklopropánkarbonsav és 3% (±)-transz-3-(/E/-2-klór-3,3,3-trifluorprop-l-en-l-il)-2,2-dimetil-cíklopropánkarbonsav. A ki- 60 indulási anyagot 2 liter 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, és az oldatba a szilárd anyag kiválásának befejeződéséig keverés közben szén-dioxid-gázt vezetünk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. 250 g csaknem teljesen tiszta (95 %-osnál nagyobb 65 tisztaságú) (±)-cisz-3-(/Z/-2-klór-3,3,3-trifluor-prop-1-en-1-il)-2,2-dimetil-ciklopropánkarbonsavat kapunk; op.: 108 °C. 2. példa Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegybe szénsav helyett 500 ml híg (2 n) ecetsavat adagolunk. Az ecetsavat 1 óra alatt csepegtetjük be a reakcióelegybe. A reakcióelegyböl ebben az esetben is szelektíven (±)-cisz-3-(/Z/-2-klór- 3,3,3-trifluor-prop-l-en-l-il)-2,2-dimetilciklopropánkarbonsav válik ki. 3. példa 4,0 g nátrium-hidroxid 200 ml vízzel készített oldatához keverés közben 20,9 g ciklopropánkarbonsav-izomerelegyet adunk, amely közel azonos mennyiségű (±)cisz-3-(2,2-diklór-vinil)-2,2-dimetil-ciklopropánkarbonsavból és (±)-transz-3-(2,2-diklór-vinil)-2,2-dimetil-ciklopropánkarbonsavból áll. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 3,0 g csontszenet adunk hozzá, és akeverést további 30 percig folytatjuk. Ezután a csontszenet a csekély mennyiségű oldhatatlan szennyezőanyaggal együtt kiszűrjük. A szűrletbe keverés közben, 3 órán át szén-dioxid-gázt vezetünk; ekkor a szűrletből fehér csapadék válik ki. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd szobahőmérsékleten szárítjuk. 7,1 g 70-72 °C-on olvadó anyagot kapunk, amely NMR-spektrum alapján 80 súly % (±)-cisz-karbonsavból és 20 súly % (±)-transzkarbonsavból áll. Ezt az izomerelegyet 1,4 g nátriumhidroxid 100 ml vízzel frissen készített oldatában oldjuk, és az oldatba a csapadékkiválás befejeződéséig szén-dioxid-gázt vezetünk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk. 80-82 °C-on olvadó terméket kapunk, amely NMR-spektrum alapján 98 % (±)-cisz-3-(2,2-diklór-vinil)-2,2-dimetil-ciklopropánkarbonsavat és 2% (±)-transz-izomert tartalmaz. 4-12. példa A 3. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy változtatjuk a kiindulási (±)-císz/transz- 3-(2.2-diklór-vinil)-2,2-dimetil-ciklopropánkarbonsavelegyben az egyes geometriai izomerek részarányát, a hígításí tényezőt (a nátrium-hidroxid-oldat előállításához felhasznált víz, ml/1 g kiindulási anyag), a mólarányt és a szén-dioxid-gáz bevezetésének idejét. A kísérleti körülményeket és a kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk Össze. 13. példa 1,2 g (±)-cis7.-3-(/Z/-2-klór-3,3,3-trifluor-pröp-l -en-1 - il)-2,2-dimetil-ciklopropánkarbonsav 25 ml 0,2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatába 15 perc alatt 0,3 g L-a-metil-benzil-amin 12,5 ml 0,2 n vizes sósavoldattal készített oldatát csepegtetjük. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. 0,70 g 173°C-on olvadó (+)-cisz-3-(/Z/-2-klór-3,3,3-trifluor-prop- 1-en-l-il)- 2,2-dimetil-ciklopropánkarbonsav-L-ö-metiI-benzil-ammó-3
