184612. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szomatosztatin-tipusú ciklopeptidek előállítására
1 184 612 2 B) 0,5 mg hatóanyaggal: a fent leírt módon az alábbi összetételű szuszpenziót készítünk: hatóanyag 0,5 mg nátriumpolifoszfát („Calgon N") 1,0 mg nátriumklorid 9,0 mg desztillált víz 1,0 ml-re. A szuszpenzió pH-értéke 5,9. 20. példa 0,3 mg 16. példa szerinti hatóanyagot tartalmazó injekciós készítményt állítunk elő olajos alumíniumsztearát-gél alakjában. 2%-os alumíniumsztearát-gélt készítünk a szokásos módon: 1,0 g alumíniummonosztearátot 49,0 g földidióolajban szuszpendálunk, és ezt követően 10 percig 130°-on tartjuk. 15,0 mg hatóanyagot 0,3 g fenti alumíniumsztearát-géllel szuszpendálunk, homogenizáljuk, és a maradék alumíniumsztearát-géllel hígítjuk. Az így kapott gél összetétele a következő: hatóanyag 0,3 mg alumíniummonosztearát 20,0 mg földidióolaj 1,0 mg-ig Az olajos alumíniumsztearátgél-szuszpenzió intramuszkuláris beadásra alkalmas. 21. példa 0,5 mg 16. példa szerinti hatóanyagot tartalmazó injekciós készítményt állítunk elő dextránszulfáttal retard-szuszpenzió formájában. 0,36 mg ecetsavat, 1,9 mg nátriumacetát-trihidrátot, 0,8 mg nátriumkioridot és 0,5 mg hatóanyagot 0,4 ml desztillált vízben feloldunk, és az oldatot desztillált vízzel 0,5 ml-re feltöltjük. Ehhez az oldathoz keverés közben 0,5 ml 0,1 %-os dextránszulfát-oldatot (molekulasúly 500 000) adunk, ekkor homogén csapadék képződik. Az így kapott szuszpenzió összetétele a következő: hatóanyag 0,50 mg dextránszulfát (ms. 500 000) 0,50 mg ecetsav, 100%-os 0,36 mg nátriumaceíát-trihidrát 1,90 mg nátriumklorid 8,00 mg desztillált víz 1,00 ml-re A vizes szuszpenzitf intramuszkuláris és szubkután injekcióhoz alkalmas. 22. példa Orr-spré 30 mg finoman porított 16. példa szerinti hatóanyagot 75 mg benzilalkohol és 1,395 g „Miglyol 812" keverékében szuszpendálunk. Ezt a szuszpenziót 10 ml űrtartalmú alumíniumdobozokba töltjük, adagolószeleppel elzárjuk, és a dobozokat nitrogénnyomás alatt 6,0 g freon 12/114 (40:60) hajtógázzal megtöltjük. Az alumíniumdoboz, amelynek töltési súlya összesen 7,5 g, egyenként 0,3 mg hatóanyagnak megfelelő 100 egyszeri dózist tartalmaz. A porlasztódobozt a szeleppel úgy állítjuk be, hogy egy nyomásra egyszeri dózist permetezzen. 24 Hasonló módon.állítunk elő olyan orrspréket, amelyek a „Miglyol’'’ helyett azonos mennyiségű izopropilmirisztátot vagy izopropiípalmitátot, vagy „Labrafac WL 1219”-et (8—10 szénatomos zsírsavak glicerin- és polioxietilénglikol-észterének keveréke) tartalmaznak. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az ^_R-Phe-Phe-trp-Lys-Thr-Phe(W)-X-Y — 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1 I általános képletű ciklopeptídek, valamint savaddíciós sóik előállítására - ahol a képletben R Asn vagy des-R, trp D-Trp- vagy L-Trp-csoport, amelynek benzolgyűrűje egy halogénatommal vagy egy nitrocsoporttal szubsztituálva lehet, W Az L fenilalanin-csoport benzolgyűrűjén p-helyzetben jelenlévő, adott esetben rövidszéníáncű alkilcsoporttal éterezett hidroxilcsoport, halogénatom, vagy hidrogénatom, X cj-amino-(l-4 szénatomos)-alkán-(mono- vagydi-)karbonsav-csoport, vagy des-X és Y co-amino-(l—4 szénatomos)-alkán-(mono-vagy di-)karbonsav-csoport, vagy des-Y-, azzal jellemezve, hogy egy R-Phe-Phe-trp-Lys (A)-Th r(B)-Phe (W)-X-Y -I II II általános képletű vegyület - ahol R, W, X, Y és trp a fenti jelentésűek, A e-amino-védőcsoport vagy hidrogénatom és B-hidroxil-védőcsoport vagy hidrogénatom, emellett az A és B közűi csak az egyik lehet hidrogénatom - védccsoportját, illetve védőcsoportjait lehasítjuk, és kívánt esetben a kapott savaddíciós sóból a megfelelő bázist felszabadítjuk, és/vagy a kapott bázist savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. szeptember 27.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek, ezek savaddíciós sóinak vagy komplexeinek előállítására, ahol a képletben R jelentése Asn vagy des-R, trp jelentése D-Trp vagy L-Trp, W hidrogénatom, X cj-amino-(l-4 szénatomos)-a!kán-monokarbonsav-csoport, vagy des-X, és Y co-aminc-(l—4 szénatomos)-alkán-monokarbonsavcsoport vagy des-Y, azzal jellemezve, hogy valamely megfelelő II általános képletű vegyületben jelenlévő védőcsoportot vagy védőcsoportokat lehasítjuk és adott esetben a végterméket savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. szeptember 28.) 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű kiindulási vegyületet - ahol az A és B közül legalább az egyik acidolízissei lehasítható csoport - acidolízisnek vetünk alá. (Elsőbbsége: 1977. szeptember 28.) 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet — ahol A jelentése terc-butiloxikarbonil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
